7. PRÜFERINFORMATION

7.1 Einfuhrung

Die Pruferinformation (IB, Investigator’s Brochure) ist eine Zusammenstellung der klinischen und praklinischen Daten zu dem / den Prufpraparat(en), die fur eine klinische Prufung des / der Produkte(s) am Menschen relevant sind. Zweck der Pruferinformation ist es, den Prufern und anderen an der klinischen Prufung beteiligten Personen die Informationen verfugbar zu machen, die es ihnen ermoglichen die Hintergrunde der Kernpunkte des Prufplans zu verstehen und sie einzuhalten, so z. B. die Dosis, Dosierungsfrequenz / -abstande, Art der Anwendung sowie Ma?nahmen zur Uberwachung der Unbedenklichkeit. Die Pruferinformation vermittelt zusatzliche Informationen, die bei der arztlichen Betreuung der Prufungsteilnehmer wahrend der klinischen Prufung hilfreich sind. Die Informationen sollten in pragnanter, einfacher, objektiver, ausgewogener Form und frei von Werbung dargestellt werden, so da? ein Kliniker oder potentieller Prufer diese verstehen und seine eigene unvoreingenommene Risiko- / Nutzen-Bewertung bzgl. der Angemessenheit der vorgeschlagenen klinischen Prufung durchfuhren kann. Aus diesem Grund sollte ublicherweise eine medizinisch qualifizierte Person an der Bearbeitung der Pruferinformation beteiligt sein. Der Inhalt der Pruferinformation sollte jedoch von den Experten genehmigt werden, die die beschriebenen Daten erhoben haben.
Diese Leitliniestellt den Mindestumfang an Informationen dar, der in einer Pruferinformation enthalten sein sollte, und macht Vorschlage zu deren Gestaltung. Es ist davon auszugehen, da? Art und Umfang der verfugbaren Informationen vom Entwicklungsstadium des Prufpraparats abhangen. Sofern sich das Prufpraparat in
Verkehr befindet und seine Pharmakologie den praktizierenden Arzten weitgehend bekannt ist, ist eine umfangreiche Pruferinformation u. U. nicht erforderlich . Falls durch die zustandigen Behorden erlaubt, konnen Gebrauchsinformationen fur Fachkreise, Packungsbeilage oder Kennzeichnung eine geeignete Alternative darstellen, vorausgesetzt, diese enthalten aktuelle, umfassende und eingehende Informationen zu allen Aspekten des Prufpraparats, die fur den Prufer von Bedeutung sein konnen. Wenn ein im Verkehr befindliches Produkt fur eine neue Anwendung (z. B. eine neue Indikation) gepruft werden soll, sollte eine Pruferinformation erstellt werden, die speziell auf die neue Anwendung eingeht. Die Pruferinformation sollte mindestens einmal pro Jahr uberpruft und, soweit erforderlich, unter Beachtung der schriftlich niedergelegten Verfahrensweisen des Sponsors uberarbeitet werden. Je nach Entwicklungsstadium und Bekanntwerden neuer relevanter Daten kann eine haufigere Uberarbeitung erforderlich sein. Neue Informationen konnen jedoch so wichtig sein, da? sie, in Ubereinstimmung mit GCP, den Prufern und moglicherweise den IRBs / unabhangigen Ethik-Kommissionen und / oder der / den zustandigen Behorde(n) bereits vor der Aufnahme in eine uberarbeitete Pruferinformation mitgeteilt werden sollten.
Im allgemeinen ist der Sponsor dafur verantwortlich, sicherzustellen, da? der / die Prufer mit aktuellen Pruferinformationen versorgt wird / werden. Die Prufer sind dafur verantwortlich, die aktuelle Pruferinformation an die zustandigen IRBs / unabhangigen Ethik-Kommissionen weiterzuleiten. Falls bei einer klinischen Prufung der Prufer zugleich als Sponsor fungiert, sollte er erkunden, ob eine Pruferinformation vom Hersteller erhaltlich ist. Sofern das Prufpraparat vom Sponsor-Prufer bereitgestellt wird, sollte er dem an der klinischen Prufung beteiligten Personal die notwendigen Informationen zur Verfugung stellen. Ist die Erstellung einer formellen Pruferinformation nicht praktikabel, sollte der Sponsor-Prufer als Ersatz einen ausfuhrlichen Abschnitt mit Hintergrundinformationen in den Prufplan aufnehmen, der zumindest die in dieser Leitlinie beschriebenen Informationen in aktueller Form enthalt.

7.2 Allgemeine Uberlegungen

Die Pruferinformation sollte folgendes enthalten:

7.2.1 Titelseite
Hier sollten der Name der Sponsors, die Kennzeichnung aller Prufpraparate (d. h. Forschungsnummer, chemische Bezeichnung oder zugelassener generischer Name sowie Handelsname(n), sofern gesetzlich zulassig und vom Sponsor gewunscht) sowie das Freigabedatum stehen. Au?erdem wird empfohlen, eine Versionsnummer sowie einen Verweis auf Nummer und Datum der vorhergehenden Version anzugeben. In Anhang 1 wird ein Beispiel gezeigt.

7.2.2 Geheimhaltungserklarung
Es kann im Interesse des Sponsors sein, eine Erklarung aufzunehmen, die den Prufer / Empfanger anweist, die Pruferinformation als vertrauliches Dokument zur alleinigen Information und Verwendung durch den Prufer und seine an der klinischen Prufung beteiligten Mitarbeiter sowie durch das IRB / die unabhangige Ethik-Kommission zu behandeln.

7.3 Inhalt der Pruferinformation
Die Pruferinformation sollte die folgenden Abschnitte enthalten, zu denen gegebenenfalls jeweils Literaturhinweise gegeben werden sollten:

7.3.1 Inhaltsverzeichnis
Anhang 2 zeigt ein Beispiel fur ein Inhaltsverzeichnis.

7.3.2 Zusammenfassung
Die Pruferinformation sollte eine kurze Zusammenfassung (vorzugsweise nicht langer als zwei Seiten) enthalten, in der die wesentlichen bekannten physikalischen, chemischen, pharmazeutischen, pharmakologischen, toxikologischen, pharmakokinetischen, metabolischen und klinischen Informationen herausgestellt werden, die entsprechend dem Stadium der klinischen Entwicklung des Prufpraparats von Bedeutung sind.

7.3.3 Einleitung
Es sollte eine kurze Einleitung gegeben werden, in der die chemische Bezeichnung des Prufpraparats (sowie die generische(n) Bezeichnung(en) und Handelsname(n), falls zugelassen), alle wirksamenBestandteile, die pharmakologische Stoffklasse sowie seine erwartete Position innerhalb dieser Klasse (z. B. Vorteile), die Begrundung fur die Forschungsaktivitaten mit dem / den Prufpraparat(en) sowie das / die erwartete(n) prophylaktische(n), therapeutische(n) oder diagnostische(n) Indikationen genannt werden. Schlie?lich sollte die Einleitung den allgemeinen Ansatz beschreiben, der bei der Erforschung des Prufpraparats zur Anwendung kommen soll.

7.3.4 Physikalische, chemische und pharmazeutische Eigenschaften und Darreichungsform
Alle Bestandteile des Prufpraparats (einschlie?lich der chemischen und / oder Strukturformel(n)) sollten beschrieben und die relevanten physikalischen, chemischen und pharmazeutischen Eigenschaften sollten kurz zusammengefa?t werden.
Um im Verlauf der klinischen Prufung geeignete Sicherheitsma?nahmen ergreifen zu konnen, sollte eine Beschreibung der verwendeten Darreichungsformen einschlie?lich der Tragersubstanzen gegeben und, wenn klinisch bedeutsam, begrundet werden. Au?erdem sollten Anweisungen zur Lagerung und Handhabung der Darreichungsformen gegeben werden.
Alle strukturellen Ahnlichkeiten mit anderen bekannten chemischen Verbindungen sollten erwahnt werden.

7.3.5 Praklinische Studien
Einleitung:
Die Ergebnisse aller relevanten praklinischen Studien zu Pharmakologie, Toxikologie, Pharmakokinetik und Metabolismus des Prufpraparats sollten in Form einer Zusammenfassung dargestellt werden. Die Zusammenfassung sollte die verwendeten Methoden und die Ergebnisse darstellen und die Bedeutung der
Beobachtungen in bezug auf die zu untersuchenden therapeutischen und moglichen ungunstigen und unerwunschten Wirkungen am Menschen diskutieren.
Die zur Verfugung gestellten Informationen konnen gegebenenfalls folgende Gesichtspunkte abdecken (soweit bekannt / verfugbar):
• Untersuchte Tierarten
• Anzahl und Geschlecht der Tiere in jeder Gruppe
• Dosierungseinheit (z. B., Milligramm / Kilogramm [mg / kg])
• Dosierungsintervall
• Art der Anwendung
• Dauer der Verabreichung
• Informationen uber die systemische Verteilung
• Dauer der Nachbeobachtung nach der Verabreichung
• Ergebnisse, einschlie?lich folgender Aspekte:
? Art und Haufigkeit pharmakologischer oder toxischer Wirkungen
? Schweregrad oder Intensitat pharmakologischer oder toxischer Wirkungen
? Zeit bis zum Einsetzen von Wirkungen
? Reversibilitat der Wirkungen
? Dauer der Wirkungen
? Dosis-Wirkungs-Beziehung
Soweit wie moglich sollten Tabellen / Auflistungen zum Zwecke einer ubersichtlicheren Darstellung verwendet werden.
In den folgenden Abschnitten sollten die wichtigsten Ergebnisse der Studien diskutiert werden, einschlie?lich der Dosisabhangigkeit beobachteter Wirkungen, der Bedeutung fur den Menschen und von Gesichtspunkten, die am Menschen untersucht werden mussen. Wenn moglich, sollten die wirksamen und nicht toxischen Dosierungen, die an derselben Tierart gewonnen wurden, miteinander verglichen werden (d. h. der therapeutische Index sollte diskutiert werden). Die Bedeutung dieser Informationen hinsichtlich der am Menschen geplanten Dosierung sollte angesprochen werden. Soweit moglich, sollten Vergleiche nicht auf der Basis von [mg / kg], sondern auf der Basis von Blut- / Gewebespiegeln durchgefuhrt werden.
(a) Praklinische Pharmakologie
Es sollte eine Zusammenfassung der pharmakologischen Gesichtspunkte des Prufpraparats und gegebenenfalls seiner wesentlichen, in Tierversuchen gefundenen Metaboliten vorhanden sein. In diese Zusammenfassung sollten Studien aufgenommen werden, die dazu dienen, die potentielle therapeutische Wirksamkeit (z. B. Wirksamkeitsmodelle, Rezeptorbindung und Spezifitat) und die Sicherheit zu bewerten (z. B. spezielle Studien zur Bewertung der pharmakologischen Wirkungen, die neben der / den beabsichtigten therapeutischen Wirkung(en) auftreten).
(b) Pharmakokinetik und Metabolismus des Praparats bei Tieren
Es sollte eine Zusammenfassung der Pharmakokinetik und biologischen Umwandlung sowie der Ausscheidung des Prufpraparats bei allen untersuchten Tierarten enthalten sein. Die Diskussion der Ergebnisse sollte die Absorption und die lokale und systemische Verfugbarkeit der Prufsubstanz und ihrer
Metaboliten und deren Beziehung zu pharmakologischen und toxikologischen Ergebnissen beim Tier umfassen.
(c) Toxikologie
Es sollte eine Zusammenfassung der toxikologischen Wirkungen, die bei relevanten Prufungen an unterschiedlichen Tierarten gefunden wurden, unter den folgenden Uberschriften – soweit sinnvoll – erstellt werden:
? Einmalige Verabreichung
? Wiederholte Verabreichung
? Kanzerogenitat
? Spezielle Untersuchungen (z. B. Auslosung von Irritationen und Sensibilisierung)
? Reproduktionstoxizitat
? Genotoxizitat (Mutagenitat)

7.3.6 Wirkungen am Menschen
Einleitung:
Sie sollte eine umfassende Diskussion der bekannten Wirkungen des / der Prufpraparate(s) am Menschen enthalten, einschlie?lich Informationen uber Pharmakokinetik, Metabolismus, Pharmakodynamik, Dosiswirkung, Sicherheit, Wirksamkeit und andere pharmakologische Wirkungen. Soweit moglich, sollte ein Uberblick uber alle abgeschlossenen klinischen Prufungen gegeben werden. Ebenso sollten Informationen uber Ergebnisse gegeben werden, die durch die Verwendung des Prufpraparats au?erhalb klinischer Prufungen gewonnen wurden, z. B. Erfahrungen mmit dem Handelspraparat
(a) Pharmakokinetik und Metabolismus am Menschen
? Eine Zusammenfassung der Daten zur Pharmakokinetik des / der Prufpraparate(s) sollte einschlie?lich folgender Gesichtspunkte – sofern verfugbar – gegeben werden:
? Pharmakokinetik (einschlie?lich Stoffwechsel, soweit zutreffend, undAbsorption, Plasmaproteinbindung, Verteilung und Elimination).
? Bioverfugbarkeit des Prufpraparats (absolut, soweit moglich, und / oder relativ) unter Verwendung einer Referenzdarreichungsform.
? Populationsuntergruppen (z. B. Geschlecht, Alter, beeintrachtigte Organfunktion).
? Wechselwirkungen (z. B. Wechselwirkungen mit anderen Praparaten und Nahrungsmitteln).
? Weitere pharmakokinetische Daten (z. B. Ergebnisse von Populationsstudien, die innerhalb einer oder mehrerer klinischer Prufungen durchgefuhrt wurden.)
(b) Sicherheit und Wirksamkeit
Es sollte eine Zusammenfassung der Daten zur Sicherheit, Pharmakodynamik, Wirksamkeit und Dosis-Wirkungsbeziehung des Prufpraparats (einschlie?lich Metaboliten, wo moglich) gegeben werden, die aus fruheren klinischen Prufungen an Probanden und / oder Patienten gewonnen wurden. Die Tragweite dieser Informationen sollte diskutiert werden. Falls bereits mehrere klinische Prufungen abgeschlossen wurde, lassen sich die Daten zur Sicherheit und
Wirksamkeit u. U. ubersichtlich darstellen, wenn man sie – aufgegliedert nach Indikationen und Untergruppen – zusammenfa?t. Tabellarische Zusammenfassungen der unerwunschten Arzneimittelwirkungen aus allen klinischen Prufungen (einschlie?lich aller gepruften Indikationen) waren nutzlich. Wichtige Unterschiede in den Nebenwirkungsmustern / -haufigkeiten zwischen Indikationen oder Untergruppen sollten diskutiert werden.
Die Pruferinformation sollte eine Beschreibung der auf der Grundlage fruherer Erfahrungen mit dem Prufpraparat und verwandten Produkten zu erwartenden moglichen Risiken und unerwunschten Arzneimittelwirkungen liefern. Weiterhin sollten Vorsichtsma?nahmen oder spezielle Uberwachungsma?nahmen beschrieben werden, die beim Gebrauch des Prufpraparats in der klinischen Forschung zu beachten sind.
(c) Erfahrungen mit dem Handelspraparat
In der Pruferinformation sollten die Lander genannt werden, in denen das Prufpraparat in Verkehr gebracht oder zugelassen wurde. Alle wesentlichen Informationen, die sich beim Gebrauch nach dem Inverkehrbringen des Praparats ergeben haben (z. B. Darreichungsformen, Dosierungen, Arten der Anwendung und unerwunschte Arzneimittelwirkungen) sollten zusammengefa?t werden. Weiterhin sollten in der Pruferinformation die Lander aufgefuhrt werden, in denen das Prufpraparat keine Marktzulassung / Registrierung erhielt oder wo es vom Markt genommen wurde / die Zulassung verlor.

7.3.7 Zusammenfassung der Daten und Anleitungen fur den Prufer
In diesem Abschnitt sollten die praklinischen und klinischen Daten umfassend diskutiert und die aus verschiedenen Quellen stammenden Informationen zu unterschiedlichen Gesichtspunkten des Prufpraparats –soweit moglich – zusammengefa?t werden. Auf diese Art und Weise kann dem Prufer eine optimale Interpretation der verfugbaren Daten zusammen mit einer Bewertung dieser Daten und deren Auswirkungen auf klinische Prufungen zur Verfugung gestellt werden.
Sofern sinnvoll, sollten Veroffentlichungen zu verwandten Produkten diskutiert werden. Dies konnte dazu beitragen, da? der Prufer unerwunschte Arzneimttelwirkungen oder andere Probleme bei klinischen Prufungen im voraus einkalkuliert.
Das ubergreifende Ziel dieses Abschnittes ist es, dem Prufer ein klares Bild uber mogliche Risiken und unerwunschte Arzneimittelwirkungen und uber spezielle Untersuchungen, Beobachtungen und Vorsichtsma?nahmen zu geben, die bei einer klinischen Prufung notwendig sein konnen. Dieses Wissen sollte auf die verfugbaren physikalischen, chemischen, pharmazeutischen, pharmakologischen, toxikologischen und klinischen Informationen zum / zu den Prufpraparat(en) gestutzt sein. Weiterhin sollte der klinische Prufer angeleitet werden, eine mogliche Uberdosierung und unerwunschte Arzneimittelwirkungen zu erkennen und zu behandeln, beruhend auf bisherigen Erfahrungen am Menschen und der Pharmakologie des Prufpraparats zuruckgegriffen wird.

7.4 ANHANG 1: TITELSEITE (Beispiel)

NAME DES SPONSORS
Produkt:
Forschungsnummer:
Bezeichnungen: Chemisch, generisch (falls registriert)
Handelsnamen (falls gesetzlich zulassig und vom Sponsor gewunscht)
PRUFERINFORMATION
Versionsnummer:
Datum der Freigabe:
Ersetzt Versionsnummer:
Datum:

7.5 ANHANG 2: INHALTSVERZEICHNIS EINER PRUFERINFORMATION (Beispiel)

- Vertraulichkeitserklarung (wahlweise)
- Unterschriftenseite (wahlweise)
1 Inhaltsverzeichnis
2 Zusammenfassung
3 Einleitung
4 Physikalische, chemische und pharmazeutische Eigenschaften und Darreichungsform
5 Praklinische Studien
5.1 Praklinische Pharmakologie
5.2 Pharmakokinetik und Metabolismus beim Tier
5.3 Toxikologie
6 Wirkungen am Menschen
6.1 Pharmakokinetik und Metabolismus am Menschen
6.2 Unbedenklichkeit und Wirksamkeit
6.3 Erfahrungen mit dem Handelspraparat
7 Zusammenfassung der Daten und Anleitung fur Prufer
Hinweis:
Verweise auf
1. Veroffentlichungen
2. Berichte
Diese Literaturangaben sollten am Ende jedes Kapitels aufgefuhrt werden.
Anhange, sofern vorhanden