4. INVESTIGADOR

4.1 Cualificaciones del Investigador y Acuerdos

4.1.1 El investigador deberá estar cualificado por su titulación, formación y experiencia para responsabilizarse de la realización correcta del ensayo clínico y deberá cumplir todos los requisitos especificados en la legislación pertinente). Deberá justificar su cualificación mediante un currículum vitae actualizado así como la documentación pertinente que le solicite el promotor, el Comité o las autoridades competentes.

4.1.2 El investigador deberá conocer a fondo las propiedades de los medicamentos en investigación, tal como figuren en el protocolo, en el Manual del Investigador actualizado, en la información del medicamento y en otras fuentes de información proporcionadas por el promotor.

4.1.3 El investigador deberá conocer y ajustarse a la guía de BPC y a la normativa vigente.

4.1.4 El investigador y la institución deberán permitir al promotor la monitorización y la auditoria del ensayo clínico y a las autoridades competentes la realización de las inspecciones correspondientes.

4.1.5 El investigador deberá archivar el listado de las personas debidamente cualificadas en las que haya delegado obligaciones importantes relacionadas con el ensayo.

4.2 Recursos Apropiados

4.2.1 El investigador deberá ser capaz de demostrar (p.e. basándose en datos retrospectivos) su capacidad para reclutar el número requerido de sujetos adecuados, dentro del periodo de reclutamiento establecido.

4.2.2 El investigador deberá disponer de tiempo suficiente para realizar y completar correctamente el ensayo dentro del tiempo convenido.

4.2.3 El investigador deberá disponer del número adecuado de personal cualificado y de las instalaciones necesarias, durante el tiempo previsto del ensayo, para realizarlo correctamente y con seguridad.

4.2.4 El investigador deberá garantizar que todas las personas que participan en el ensayo están informadas correctamente del protocolo, los medicamentos en investigación y de sus tareas y obligaciones en relación con el ensayo.

4.3 Asistencia Médica de los Sujetos del Ensayo

4.3.1 Un médico cualificado (o un odontólogo, cuando sea necesario), que sea el investigador principal o colaborador del ensayo, será el responsable de todas las decisiones médicas (u odontológicas) relacionadas con el mismo.

4.3.2 Durante y después de la participación de un sujeto en un ensayo el investigador/institución deberán asegurarse de que se le proporcione una asistencia médica adecuada ante cualquier
acontecimiento adverso, incluyendo la alteración clínicamente importante de los valores de laboratorio, que esté relacionado con el ensayo. El investigador/institución deberá informar al sujeto cuando éste necesite asistencia médica para las enfermedades intercurrentes de las que el investigador tenga conocimiento.

4.3.3 Se recomienda que el investigador informe al médico de atención primaria de la participación del sujeto en el ensayo, siempre que éste tenga médico asignado y esté de acuerdo con que se le
informe.

4.3.4 El sujeto no tiene obligación de justificar su decisión de retirarse prematuramente del ensayo, pero el investigador deberá hacer un esfuerzo razonable para averiguar la razón que le ha llevado a dejar el estudio, siempre y cuando se respeten los derechos del sujeto.

4.4 Comunicación con el CEIC

4.4.1 Antes de iniciar un ensayo, el investigador deberá obtener el dictamen favorable, por escrito y fechado, para el protocolo del ensayo, la hoja de información para el sujeto del consentimiento informado, las actualizaciones de este documento, los procedimientos de reclutamiento (p. e. anuncios publicitarios) y cualquier otra información escrita que les sea entregada a los sujetos.

4.4.2 Como parte de la solicitud escrita al CEIC, el investigador/institución 16deberá proporcionarle una copia actualizada del Manual del Investigador. Si el Manual del Investigador se modificara
durante el ensayo, el investigador17 deberá entregar una copia revisada del Manual del Investigador al Comité.

4.4.3 Durante el ensayo el investigador 17 y 34 deberá proporcionar al CEIC todos los documentos que hayan sido modificados.

4.5 Cumplimiento del Protocolo

4.5.1 El investigador/institución deberá realizar el ensayo de acuerdo con el protocolo acordado con el promotor y, autorizado por la autoridad reguladora y que tiene el dictamen favorable del CEIC. El investigador deberá firmar el protocolo, o un contrato alternativo, para confirmar el acuerdo.

4.5.2 El investigador, no deberá realizar ninguna desviación ni modificación del protocolo sin el permiso del promotor y la revisión previa y dictamen favorable a la modificación, por escrito, del
CEIC, salvo cuando sea necesario reducir un riesgo inminente para los sujetos del ensayo o cuando la modificación implique solamente aspectos logísticos o administrativos (p.ej. cambio de monitor, o del número de teléfono).

4.5.3 El investigador, o una persona designada por él, deberá documentar y explicar cualquier desviación del protocolo aprobado.

4.5.4 El investigador puede realizar una modificación o un cambio del protocolo, sin el dictamen favorable previo del CEIC, a fin de eliminar riesgos inminentes a los sujetos del ensayo. Tan pronto como sea posible, la desviación o la modificación realizada, su justificación y cuando proceda, la modificación del protocolo propuesta se deberá presentar:
a) al CEIC para su revisión y dictamen favorable,
b) al promotor para su conformidad y,
c) a las autoridades competentes.

4.6 Medicamentos en Investigación

4.6.1 La responsabilidad de la contabilidad de los medicamentos en investigación en el centro de investigación reside en el investigador/institución.

4.6.2 En la medida de lo permitido o requerido, el investigador o la institución podrá asignar alguna o todas sus responsabilidades en relación con la contabilidad de los medicamentos en investigación en el centro del ensayo a un farmacéutico u otra persona apropiada que esté bajo su supervisión.

4.6.3 El investigador/institución y/o un farmacéutico u otro individuo apropiado, que haya sido designado por el investigador/institución, deberá mantener un registro del envío del medicamento al centro del ensayo, el inventario, el uso por parte de cada sujeto y la devolución al promotor o eliminación alternativa del preparado no utilizado. Estos registros deberán incluir la fecha, cantidad, número de lote/serie, fecha de caducidad (cuando proceda) y código asignado al medicamento en investigación y a los sujetos del ensayo. Los investigadores deberán mantener registros que documenten correctamente que a los sujetos se les suministraron las dosis especificadas en el protocolo y que los datos cuadren con los medicamentos en investigación recibidos del promotor.

4.6.4 Los medicamentos en investigación deberán almacenarse según especifique el promotor (véase 5.13.2 y 5.14.3) y conforme a la legislación vigente.

4.6.5 El investigador garantizará que los medicamentos en investigación sólo se utilizarán de acuerdo con el protocolo aprobado.

4.6.6 El investigador, o una persona designada por él, explicará el uso correcto de los medicamentos en investigación a cada sujeto y comprobará, con una periodicidad adecuada de acuerdo con cada ensayo, que cada sujeto sigue correctamente las instrucciones.

4.7 Procedimientos de Aleatorización y Desenmascaramiento

El investigador deberá seguir los procedimientos de aleatorización especificados en el protocolo del estudio, si procede, y garantizar que únicamente se abrirá el código siguiendo los criterios señalados en el protocolo. Si el estudio es ciego, deberá documentar y explicar inmediatamente al promotor cualquier desenmascaramiento de un medicamento en investigación (p.e. accidentalmente, o por aparición de un acontecimiento adverso grave).

4.8 Consentimiento Informado de los Sujetos del Ensayo

4.8.1 En la obtención y documentación del consentimiento informado, el investigador debe cumplir la legislación pertinente, las normas de de BPC y los principios éticos que tienen su origen en la Declaración de Helsinki. Antes del inicio del ensayo, el investigador deberá tener el dictamen favorable por escrito del CEIC del documento de consentimiento informado y de cualquier otra información escrita que se entregue a los sujetos.

4.8.2 Deberá modificarse el documento del consentimiento así como toda información escrita que se entregue a los sujetos, cuantas veces se disponga de nueva información que pueda ser relevante para el consentimiento del sujeto. Cualquier documento de consentimiento informado e información escrita que hayan sido modificadas deberán recibir el dictamen favorable del CEIC antes de su utilización. Se deberá informar al sujeto o al representante legal del sujeto de manera oportuna si se dispone de nueva información que pueda modificar la decisión del sujeto de seguir participando en el ensayo. La comunicación de esta información deberá estar documentada.

4.8.3 Ni el investigador ni el personal del ensayo deberán coaccionar o influir indebidamente al sujeto para que participe o continúe su participación en un ensayo.

4.8.4 La información oral y escrita referente al ensayo, incluyendo la hoja de información al sujeto, no deberá contener ningún tipo de lenguaje que lleve al sujeto o al representante legal del sujeto a renunciar o a parecer que renuncia a cualquier derecho legal, o que libere o parezca liberar al investigador, a la institución, al promotor o a su personal de sus obligaciones en el caso de negligencia.

4.8.5 El investigador o una persona designada por él, deberá informar de forma completa al sujeto o, si el sujeto es incapaz de proporcionar el consentimiento informado, a su representante legal, de todos los aspectos pertinentes del ensayo, incluyendo la información escrita y el dictamen favorable del CEIC.

4.8.6 El lenguaje utilizado en la información oral y escrita sobre el ensayo, incluyendo la hoja de información al sujeto, no deberá ser técnico sino práctico y deberá poder ser entendido por el sujeto o su representante legal y el testigo imparcial, cuando proceda.

4.8.7 Antes de obtener el consentimiento informado, el investigador o la persona designada por él, deberá dar al sujeto o a su representante legal oportunidad y tiempo suficiente para preguntar acerca de los detalles del ensayo y para decidir si quiere participar o no en el ensayo. Deberá responder de forma satisfactoria para el sujeto o su representante legal a todas las preguntas sobre el ensayo.

4.8.8 Antes de la participación del sujeto en el ensayo, deberá firmarse y fecharse el documento del consentimiento informado por el sujeto o su representante legal y por la persona que les informó.

4.8.9 Si el sujeto o su representante legal no saben leer, un testigo imparcial deberá estar presente durante la información del consentimiento informado. Después de que el documento del consentimiento y cualquier otra información escrita le sea proporcionada, leída y explicada al sujeto o a su representante legal y después de que el sujeto o el representante legal del sujeto otorgue su consentimiento oral a la participación del sujeto en el ensayo y, si es capaz de hacerlo, haya firmado y fechado personalmente el consentimiento informado, el testigo deberá firmar y fechar también el consentimiento informado. Al firmar el consentimiento el testigo ratifica que la información contenida en el mismo y toda la información escrita fue fielmente explicada y aparentemente entendida por el sujeto o su representante legal y que el consentimiento fue libremente dado por el sujeto o su representante legal.

4.8.10 Tanto la explicación del consentimiento informado, como la hoja de información escrita del mismo y demás información escrita que se proporcione a los sujetos deberá incluir la información siguiente:
a) Que el ensayo representa una investigación.
b) El propósito del ensayo.
c) Los tratamientos del ensayo y la probabilidad de asignación aleatoria para cada tratamiento.
d) Los procedimientos a seguir en el ensayo, incluyendo todos los procedimientos invasivos.
e) Las responsabilidades del sujeto.
f) Aquellos aspectos del ensayo que son experimentales.
g) Los riesgos o inconveniencias razonablemente previsibles para el sujeto y, en su caso, para el embrión, feto o lactante.
h) Los beneficios razonablemente esperados. Se deberá informar claramente al sujeto en aquellos casos en que no se pretende ningún beneficio clínico específico para él.
i) Los procedimientos o tratamientos alternativos disponibles para el sujeto y sus posibles beneficios y riesgos más importantes.
j) La indemnización y/o tratamiento disponible para el sujeto en caso de cualquier perjuicio relacionado con el ensayo.
k) El prorrateo previsto de pago, si lo hay, al sujeto por su participación en el ensayo.
l) Los gastos previsibles, si los hay, al sujeto por su participación en el ensayo.
m) Que la participación del sujeto en el ensayo es voluntaria y que el sujeto puede negarse a participar o retirarse del ensayo en cualquier momento, sin ninguna penalización ni pérdida de los beneficios a los que hubieses tenido derecho de otro modo.
n) Que los monitores, auditores, CEIC, y las autoridades competentes tendrán acceso directo a la historia clínica original del sujeto para la verificación de los procedimientos y/o datos del ensayo clínico, sin violar la confidencialidad del sujeto, dentro de lo permitido por la normativa pertinente y que, al firmar el consentimiento informado, el sujeto o su representante legal están autorizando el acceso a estos datos.
o) Que los registros que identifican al sujeto serán confidenciales y, según lo permitido por las leyes y/o regulaciones pertinentes, no estarán a disposición pública. Si se publican los resultados del ensayo, la identidad del sujeto será confidencial.
p) Que se informará al sujeto o al representante legal del sujeto en todo momento si se dispone de nueva información que pueda modificar su decisión de continuar en el ensayo.
q) Las personas de contacto para obtener información adicional del ensayo y de los derechos de los sujetos participantes, y con quien contactar en caso de lesiones relacionadas con el mismo.
r) Las circunstancias y/o razones previsibles bajo las cuales puede finalizar la participación del sujeto en el ensayo.
s) La duración esperada de la participación del sujeto en el ensayo.
t) El número aproximado de sujetos implicados en el ensayo.

4.8.11 Antes de su participación en el ensayo, el sujeto o el representante legal del sujeto deberá recibir una copia del consentimiento informado por escrito firmado y fechado así como toda la información escrita facilitada a los sujetos. Durante la participación del sujeto en el ensayo deberá recibir una copia de las actualizaciones del consentimiento firmada y fechada, así como una copia de todas las modificaciones de la información escrita, que le haya sido facilitada a los sujetos.

4.8.12 Cuando un ensayo clínico (terapéutico o no terapéutico) incluya sujetos que sólo puedan ser reclutados en el ensayo con el consentimiento de su representante legal (p.e. los menores, o los pacientes con una demencia grave), el sujeto deberá ser informado del ensayo, teniendo en cuenta su nivel de comprensión y, si es capaz, deberá firmar y fechar personalmente el consentimiento informado.

4.8.13 Excepto en el caso descrito en el punto 4.8.14, un ensayo no terapéutico (es decir un ensayo en el cual no se espera ningún beneficio clínico directo para el sujeto), deberá ser realizado en los sujetos que den personalmente su consentimiento y que firmen y fechen el consentimiento informado.

4.8.14 Los ensayos sin beneficio terapéutico pueden realizarse en sujetos con el consentimiento de un representante legal siempre que se cumplan las siguientes condiciones:
a) Que no se puedan obtener los objetivos del ensayo mediante un ensayo con sujetos que pueden dar su consentimiento informado personalmente.
b) Que el riesgo previsible para el sujeto sea mínimo.
c) Que el impacto negativo sobre el bienestar del sujeto sea bajo y además que sea el menor posible.
d) Que el ensayo no esté prohibido por la ley.
e) Que se solicite expresamente el dictamen favorable del CEIC para la inclusión de tales sujetos y que por tanto el dictamen favorable cubra este aspecto.
Estos ensayos, salvo excepción justificada, deberán ser realizados siempre en pacientes que tengan una enfermedad en la que esté indicado el medicamento en investigación. Los sujetos en estos ensayos deberán ser monitorizados estrechamente y serán retirados si presentan ansiedad inaceptable.

4.8.15 En situaciones de urgencia, cuando no sea posible obtener el consentimiento previo del sujeto, se solicitará el consentimiento del representante legal del sujeto, si está presente. En los casos en que el consentimiento previo del sujeto no sea posible y el representante legal del sujeto no esté presente, la inclusión del sujeto deberá cumplir los requisitos descritos en el protocolo o en otra documentación aparte, con el dictamen favorable del CEIC para proteger los derechos, la seguridad y el bienestar del sujeto y asegurar el cumplimiento de los requisitos legislativos pertinentes.

4.9 Registros e informes

4.9.1 El investigador deberá garantizar la exactitud, integridad, legibilidad y puntualidad en la presentación de los datos al promotor en el plazo de tiempo convenido así como de todos los informes que se le requieran.

4.9.2 Los datos incluidos en el CRD, que se deriven de documentos fuente, deberán ser consistentes con dichos documentos o en caso contrario justificar las discrepancias.

4.9.3 Cualquier modificación o corrección de los datos del CRD deberá ser fechado, firmado con las iniciales y explicado (si es necesario) y no deberá ocultar los datos originales (es decir, se deberá mantener un “audit trail”). Esto es aplicable tanto a los cambios o las correcciones en papel como en soporte electrónico (véase 5.18.4 (n)). Los promotores facilitarán a los investigadores y a los representantes designados por los investigadores, una guía sobre cómo hacer tales correcciones. Los promotores deberán tener procedimientos escritos que garanticen que los cambios o las correcciones realizados en los CRD por los representantes designados por el promotor están documentados, son necesarios y están confirmados por el investigador. El investigador deberá conservar los registros de los cambios y las correcciones.

4.9.4 El investigador/institución deberán guardar los documentos del ensayo tal como está especificado en el apartado de Documentos Esenciales para la realización de un Ensayo Clínico (véase punto 8) de acuerdo con la normativa vigente. El investigador/la institución deberá tomar las medidas necesarias para prevenir la destrucción accidental o prematura de estos documentos.

4.9.5 Se deberán conservar los documentos esenciales hasta al menos 2 años después de la última aprobación de una solicitud de comercialización en Europa, EEUU o Japón y hasta que no quede ninguna solicitud de comercialización pendiente, o en proyecto, en dichas regiones o hasta que hayan pasado al menos 2 años desde la suspensión formal del desarrollo clínico del medicamento en investigación. Sin embargo, se deberán conservar estos documentos durante un periodo de tiempo más prolongado si así lo establecen las normas reguladoras aplicables o un acuerdo con el promotor. Es responsabilidad del promotor informar al investigador/institución a partir de qué fecha no es necesario conservar estos documentos (véase 5.5.12).

4.9.6 Los aspectos financieros del ensayo deberán estar documentados en un acuerdo entre el promotor, el investigador/ institución.

4.9.7 Ante la solicitud del monitor, auditor, CEIC o autoridad sanitaria, el investigador/institución deberá ser capaz de tener disponibles todos los archivos relacionados con el ensayo.

4.10 Informes de seguimiento

4.10.1 El investigador presentará al CEIC un resumen escrito de la situación del ensayo, anualmente, o con mayor frecuencia si así se le requiere.

4.10.2 El investigador facilitará puntualmente informes escritos al promotor, CEIC (véase 3.3.8) y, cuando proceda, a la institución acerca de cualquier cambio que afecte significativamente la realización del ensayo o incremente el riesgo para los sujetos.

4.11 Informes de seguridad

4.11.1 Se deberá informar inmediatamente al promotor de todos los acontecimientos adversos graves con excepción de aquellos que el protocolo u otro documento (p.e. Manual del Investigador) indique expresamente que no necesitan una notificación inmediata. La notificación inmediata deberá ir seguida de puntuales informes escritos detallados. El informe inmediato y de seguimiento deberá identificar a los sujetos mediante un código único asignado al sujeto del ensayo y no por el nombre del sujeto, sus números de identificación personal o su dirección. El investigador deberá ajustarse también a la normativa legal referente a notificación de las reacciones adversas graves e inesperadas, a las autoridades pertinentes y al CEIC23.

4.11.2 Los acontecimientos adversos o las alteraciones de laboratorio identificadas en el protocolo como críticas para la evaluación de seguridad deberán ser comunicados al promotor de acuerdo con los requisitos establecidos y dentro de los periodos de tiempo especificados en el protocolo.

4.11.3 Cuando el investigador notifique un fallecimiento, deberá facilitar al promotor y al CEIC toda la información complementaria que le soliciten (p. e. el informe de la autopsia y los últimos informes médicos)24.

4.12 Finalización anticipada o Suspensión de un Ensayo

Si el ensayo termina de forma anticipada o se suspende por cualquier razón, el investigador deberá informar puntualmente a los sujetos del ensayo, garantizando el tratamiento y seguimiento apropiado de los mismos y, cuando así lo requiera la legislación vigente, informará a la autoridad reguladora. Además:

4.12.1 Si el investigador finaliza o suspende un ensayo sin el acuerdo previo del promotor, deberá informar puntualmente a la institución, y el investigador/institución informará de este hecho rápidamente al promotor y al CEIC y les facilitará una justificación, por escrito, de la causa de dicha finalización o suspensión.

4.12.2 Si el promotor finaliza o suspende un ensayo (véase 5.21), el investigador deberá informar a la institución donde éste se realiza y el investigador/institución deberán informar rápidamente al CEIC presentando una justificación escrita de las razones de la finalización o suspensión.
4.12.3 Si el Comité finaliza o retira el dictamen favorable de un ensayo (véase 3.1.2 y 3.3.9), el investigador informará a la institución y el investigador/institución informará de este hecho rápidamente al promotor y le facilitará una justificación escrita de la causa de dicha finalización o suspensión.

4.13 Informe Final del Investigador

Al finalizar el ensayo, el investigador, cuando proceda, informará a la institución; el investigador/institución enviará al CEIC un resumen de los resultados del ensayo y enviará a la autoridad reguladora los informes que ésta solicite.