7. DOSSIER PER LO SPERIMENTATORE

7.1 Introduzione

Il Dossier per lo Sperimentatore (IB) e una raccolta di dati clinici e non clinici, sul/i prodotto/i in sperimentazione che sono di pertinenza per lo studio del/i prodotto/i nell’uomo. Il suo scopo e quello di fornire agli sperimentatori e alle persone coinvolte nello studio clinico informazioni che rendano piu agevole la comprensione del razionale del protocollo e l’aderenza a diversi fattori chiave del protocollo, quali il dosaggio, la frequenza/l’intervallo delle dosi, i metodi di somministrazione e le procedure per il monitoraggio della sicurezza del prodotto. La IB rappresenta, inoltre, uno strumento di conoscenza per la gestione clinica dei soggetti durante la sperimentazione. Le informazioni devono essere presentate in una forma concisa, semplice, oggettiva, equilibrata e non promozionale che permetta al clinico, o al potenziale sperimentatore, di comprenderle chiaramente e di fare una valutazione imparziale rischio-beneficio circa l’appropriatezza dello studio proposto. Per questa ragione una persona qualificata da un punto di vista medico deve di solito partecipare alla redazione della IB, il cui contenuto, tuttavia, deve essere approvato anche dagli specialisti delle diverse discipline che hanno fornito i dati.

Questa linea guida indica le informazioni minime che devono essere incluse in una IB e fornisce suggerimenti per la sua stesura. Si presuppone che il tipo e l’ampiezza delle informazioni disponibili possano essere diversi in relazione allo stadio di sviluppo del prodotto in sperimentazione. Una IB di ampio contenuto puo non essere necessaria se il prodotto in studio e in commercio e la sua farmacologia e largamente conosciuta dalla classe medica. Se consentito dalle autorita regolatorie, un dossier informativo di base sul prodotto, o il foglio illustrativo o l’etichetta possono rappresentare una valida alternativa, purche essi comprendano informazioni aggiornate, esaurienti e dettagliate su tutti gli aspetti del prodotto in studio che possano essere importanti per lo sperimentatore. Se un prodotto in commercio deve essere studiato per un nuovo impiego (cioe una nuova indicazione) deve essere preparata una specifica IB per il nuovo impiego proposto. La IB deve essere rivista almeno una volta all’anno e sottoposta a revisione per quanto necessario in accordo alle procedure scritte dello sponsor. In relazione allo stadio di sviluppo del prodotto o nel caso si rendano disponibili nuove informazioni rilevanti, una revisione piu frequente puo essere appropriata. Comunque, in accordo con la Good Clinical Practice, nuove informazioni di rilievo possono essere cosi importanti da dover essere comunicate agli sperimentatori e possibilmente alle Commissioni Istituzionali di Revisione (IRB)/Comitati Etici Indipendenti (IEC) e/o alle autorita regolatorie ancor prima di essere incluse nella IB revisionata.

Generalmente, e responsabilita dello sponsor assicurare che l’aggiornamento della IB sia reso disponibile allo/gli sperimentatore/i ed e responsabilita degli sperimentatori fornire la IB aggiornata agli IRB/IEC responsabili per lo studio. Nel caso in cui uno studio sia promosso da uno sperimentatore, lo sperimentatore-sponsor deve accertare di poter disporre di un dossier sul prodotto fornito dal fabbricante commerciale Se il prodotto in studio e fornito dallo sperimentatore sponsor, allora questi deve fornire le necessarie informazioni al personale coinvolto nella sperimentazione. Nel caso in cui la preparazione di una IB formale sia inattuabile, lo sperimentatoresponsor deve ampliare, in sostituzione della IB, la sezione del protocollo clinico riguardante le informazioni retrospettive e contenente le informazioni di minima, aggiornate, descritte in questa linea guida.

7.2 Considerazioni Generali

La IB deve comprendere:

7.2.1 Frontespizio
Questo deve riportare il nome dello sponsor, l’identificazione del prodotto in studio (es. sigla sperimentale, nome chimico o nome generico approvato e nome commerciale se legalmente permesso o se voluto dallo sponsor) e la data di distribuzione. Si consiglia inoltre di riportare il numero progressivo dell’edizione ed un riferimento al numero e alla data della edizione precedente sostituita. Un esempio di frontespizio e presentato in Appendice 1.

7.2.2 Dichiarazione di Riservatezza
Lo sponsor puo includere delle istruzioni per lo sperimentatore/i destinatari affinche la IB sia gestita come un documento riservato destinato all’esclusivo uso ed all’informazione dello staff clinico e dell’IRB /IEC.

7.3 Contenuto del Dossier per lo Sperimentatore

La IB deve contenere le seguenti sezioni, ciascuna con i riferimenti bibliografici ove appropriato:

7.3.1 Indice
Un esempio di indice e presentato nell’Appendice 2.

7.3.2 Riassunto
Deve essere fornito un breve riassunto (preferibilmente di non piu di due pagine) che metta in luce i dati disponibili e significativi fisico-chimici, farmaceutici, farmacologici, tossicologici, farmacocinetici, metabolici e clinici pertinenti allo stadio di sviluppo clinico del prodotto in sperimentazione.

7.3.3 Introduzione
Deve essere fornito un breve paragrafo introduttivo che contenga il nome chimico (e il nome generico e quello commerciale se approvato) del/i prodotto/i in studio, tutti i principi attivi, la classe farmacologica del/i prodotto/i e la sua posizione prevista nell’ambito della classe (es. vantaggi), il razionale per condurre la ricerca con il/i prodotto/i in oggetto e le indicazioni profilattiche, terapeutiche o diagnostiche previste. Infine, l’introduzione deve fornire l’approccio generale da seguire nella valutazione del prodotto in studio.

7.3.4 Formulazione e Proprieta Fisico-Chimiche e Farmaceutiche
Si deve fornire una descrizione della/e sostanza/e in studio (compresa la formula chimica e/o di struttura) e un breve riassunto riguardante le proprieta chimico-fisiche e farmaceutiche relative alla sostanza.

Al fine di poter prendere le misure di sicurezza appropriate nel corso della sperimentazione, si deve descrivere e giustificare, se pertinente da un punto di vista clinico, la/e formulazione/i da utilizzare, compresi gli eccipienti. Si devono inoltre fornire istruzioni per la conservazione e per le modalita di impiego della/e forma/e farmaceutica/che. Devono essere menzionate tutte le analogie strutturali con altri composti conosciuti.

7.3.5 Studi Non Clinici
Introduzione:
Si devono riassumere i risultati di tutti i pertinenti studi non clinici di farmacologia, tossicologia, farmacocinetica e sul metabolismo del prodotto in studio. Questo riassunto deve riguardare la metodologia usata, i risultati e discutere la pertinenza tra i dati ottenuti e gli effetti terapeutici in studio e i possibili effetti sfavorevoli e non desiderati nell’uomo. Le informazioni da fornire possono comprendere, per quanto appropriato, i seguenti dati se noti/disponibili:
• specie saggiate
• numero e sesso degli animali in ciascun gruppo
• unita di dose (es. mg/Kg)
• intervallo delle dosi
• via di somministrazione
• durata del trattamento
• informazioni sulla distribuzione sistemica
• durata del controllo dopo l’esposizione
• risultati, comprendenti i seguenti aspetti:
- natura e frequenza degli effetti farmacologici o tossici
- gravita o intensita degli effetti farmacologici o tossici
- tempo di insorgenza degli effetti
- reversibilita degli effetti
- durata degli effetti
- relazione di dose-risposta.

Se possibile le informazioni devono essere riassunte in forma di tabelle o di tabulati per rendere piu chiara la presentazione.

Le seguenti sezioni devono illustrare i risultati piu importanti emersi dagli studi, compresi la relazione dose-risposta degli effetti osservati, l’attinenza all’uomo e tutti gli aspetti da studiare nell’uomo. Se appropriato, i risultati sulla dose efficace e non tossica devono essere comparati nella stessa specie animale (es. deve essere discusso l’indice terapeutico). Deve essere trattata l’attinenza fra queste informazioni e la dose proposta per l’uomo. Qualora sia possibile deve essere effettuata una comparazione in termini di livelli plasmatici/livelli tissutali piuttosto che sulla base di mg/kg.
a) Farmacologia non clinica
Si deve includere un riassunto riguardante gli aspetti farmacologici del prodotto in studio e, se appropriato, dei suoi metaboliti significativi studiati negli animali. Questo riassunto deve includere studi che accertino la potenziale attivita terapeutica (ad es. modelli di efficacia, legame recettoriale e specificita) e quelli che accertino la sicurezza del prodotto (ad es. studi speciali per accertare gli effetti farmacologici oltre a quelli terapeutici voluti).
b) Farmacocinetica e Metabolismo negli Animali
Devono essere riassunti i dati di farmacocinetica, del metabolismo e dell’eliminazione del prodotto in studio in tutte le specie studiate. La discussione dei dati ottenuti deve riguardare l’assorbimento e la biodisponibilita locale e sistemica del prodotto in studio e dei suoi metaboliti e la loro relazione con i dati farmacologici e tossicologici nelle specie animali.
c) Tossicologia
Gli effetti tossicologici, ottenuti da studi condotti su diverse specie animali, devono essere riassunti e descritti, se appropriato, relativamente a:
- Dose singola
- Dose ripetuta
- Cancerogenesi
- Studi speciali (es. studi su fenomeni di irritazione e sensibilizzazione)
- Tossicita sulla riproduzione
- Genotossicita (mutagenesi)

7.3.6 Effetti nell’Uomo
Introduzione:
Deve essere presentata una discussione approfondita sugli effetti conosciuti del/i prodotto/i in studio nell’uomo che comprenda le informazioni circa la farmacocinetica, il metabolismo, la farmacodinamica, la relazione dose-risposta, la sicurezza, l’efficacia ed altre attivita farmacologiche. Qualora possibile, si deve fornire un riassunto di ciascuno studio clinico gia completato. Devono essere fornite oltre alle informazioni derivanti dagli studi clinici, anche quelle risultanti da qualsiasi utilizzo del/i prodotto/i in studio, come ad esempio i dati ottenuti dalla commercializzazione del prodotto.
a) Farmacocinetica e Metabolismo nell’Uomo
- Si deve presentare un riassunto riguardante la farmacocinetica del/i prodotto/i in studio comprendente, se disponibili, i seguenti dati:
- Farmacocinetica (comprendente il metabolismo, se appropriato, e l’assorbimento, il legame alle proteine plasmatiche, la distribuzione e l’eliminazione).
- Biodisponibilita del prodotto in studio (assoluta, ove possibile, e/o relativa) usando una forma farmaceutica di riferimento.
- Sottogruppi di popolazioni (es. sesso, eta ed alterata funzionalita organica).
- Interazioni ( es. interazioni fra prodotti ed interazioni con gli alimenti).
- Altri dati di farmacocinetica (es. risultati di studi di popolazioni condotti nell’ambito di studi clinici).
b) Sicurezza ed Efficacia
Si deve fornire un riassunto delle informazioni sui dati di sicurezza del/i prodotto/i in studio (compresa quella dei metaboliti, se appropriato), di farmacodinamica, di efficacia e di relazione dose-risposta che sono stati ottenuti da precedenti studi nell’uomo (volontari sani e/o pazienti). Le implicazioni delle suddette informazioni devono essere discusse. Nei casi in cui un certo numero di sperimentazioni cliniche sia stato completato, una chiara presentazione dei dati potra essere costituita dall’impiego di riassunti sulla sicurezza e l’efficacia riferiti alle varie sperimentazioni, suddivisi in sottogruppi a seconda delle indicazioni. Saranno utili tabelle riassuntive delle reazioni avverse al farmaco per tutti gli studi clinici (compresi anche quelli effettuati su tutte le altre indicazioni studiate). Devono essere discusse le differenze importanti nel modello/incidenza delle reazioni avverse da farmaco attraverso le indicazioni o i sottogruppi. La IB deve fornire una descrizione dei possibili rischi e delle reazioni avverse al farmaco che possano essere previsti sulla base di precedenti esperienze con il prodotto in studio o con prodotti correlati. Si deve anche fornire una descrizione delle precauzioni da rispettare o del monitoraggio speciale da effettuare nell’uso sperimentale del/i prodotto/i.
c) Esperienze di Commercializzazione del Prodotto
La IB deve indicare i paesi dove il prodotto in studio e stato approvato o e in commercio. Qualsiasi informazione significativa ottenuta dalla commercializzazione del prodotto deve essere riassunta (es. formulazioni, dosaggi, vie di somministrazione, reazioni avverse da farmaco). La IB deve anche indicare tutti i paesi in cui il prodotto non e stato approvato/registrato per la commercializzazione o e stato ritirato dal commercio o revocato.

7.3.7 Riassunto dei Dati e Guida per lo Sperimentatore
Questa sezione deve presentare una discussione generale dei dati clinici e non-clinici e deve riassumere le informazioni provenienti da varie fonti sui diversi aspetti del/i prodotto/i in studio, qualora sia possibile. In questo modo lo sperimentatore puo disporre dell’interpretazione piu esauriente dei dati disponibili e di una valutazione delle implicazioni connesse per futuri studi clinici.

Se appropriato, devono essere discussi i rapporti pubblicati riguardanti prodotti correlati. Cio puo costituire un ausilio per lo sperimentatore a prevedere reazioni avverse da farmaco o altri problemi durante gli studi clinici.

Lo scopo complessivo di questa sezione e quello di fornire allo sperimentatore un mezzo per giudicare chiaramente i possibili rischi e le reazioni avverse, nonche i test specifici, le osservazioni e le precauzioni che possano rendersi necessari per la conduzione di uno studio clinico. Tale giudizio deve essere basato sulle informazioni disponibili di tipo fisicochimico, farmaceutico, farmacologico, tossicologico e clinico riguardanti il prodotto in studio. Devono, inoltre, essere fornite allo sperimentatore indicazioni da seguire per il riconoscimento ed il trattamento di eventuali casi di sovradosaggio e di reazioni avverse da farmaco basate su precedenti esperienze nell’uomo e sulle proprieta farmacologiche del prodotto in studio.

7.4 APPENDICE 1:
FRONTESPIZIO (Esempio)

NOME DELLO SPONSOR
Prodotto:
Codice Sperimentale:
Nome/i: Nome chimico, nome generico (se approvato)
Nome/i commerciale/i (se legalmente permesso e se voluto dallo sponsor)
DOSSIER PER LO SPERIMENTATORE
Edizione Numero:
Data di pubblicazione:
Sostituisce l’Edizione Precedente Numero:
Data:

7.5 APPENDICE 2:
INDICE DEL DOSSIER DELLO SPERIMENTATORE (Esempio)

- Riservatezza (facoltativo)
- Pagina delle firme (facoltativa)
1 Indice
2 Riassunto
3 Introduzione
4 Formulazione e Proprieta Fisico-Chimiche e Farmaceutiche
5 Studi Non Clinici
5.1 Farmacologia Non Clinica
5.2 Farmacocinetica e Metabolismo negli Animali
5.3 Tossicologia
6 Effetti nell’Uomo
6.1 Farmacocinetica e Metabolismo nell’Uomo
6.2 Sicurezza ed Efficacia
6.3 Esperienze di Commercializzazione del Prodotto
7 Riassunto dei Dati e Guida per lo Sperimentatore
NB: Riferimenti a 1. Pubblicazioni
2. Rapporti
I riferimenti devono essere inseriti alla fine di ciascun capitolo
Appendici (eventuali)