8. DOCUMENTI ESSENZIALI PER LA CONDUZIONE DI UNO STUDIO CLINICO

8.1 Introduzione

I documenti essenziali sono quei documenti che singolarmente e collettivamente permettono di valutare la conduzione di uno studio clinico e la qualità dei dati prodotti. Questi documenti servono a dimostrare la conformità dello sperimentatore, dello sponsor e del monitor agli standard di Good Clinical Practice e a tutte le disposizioni normative applicabili.

I documenti essenziali servono a numerosi altri ed importanti scopi. L’archiviazione dei documenti essenziali opportunamente effettuata presso lo sperimentatore/istituzione e presso lo sponsor può essere di grande ausilio per una gestione di successo dello studio da parte dello sperimentatore, dello sponsor e del monitor. Questi documenti sono anche quelli che vengono usualmente sottoposti a verifica da parte della struttura indipendente dello sponsor ed ispezionati dalle autorità regolatorie come parte del processo per confermare la validità della conduzione dello studio e l’integrità dei dati raccolti.

Di seguito è riportata la lista minima dei documenti essenziali. I diversi documenti sono raggruppati in tre sezioni a seconda della fase dello studio durante la quale essi vengono normalmente prodotti: 1) prima dell’inizio della fase clinica dello studio, 2) durante la conduzione della fase clinica dello studio e 3) dopo il completamento o l’interruzione dello studio. Viene fornita una descrizione dello scopo di ciascun documento e se esso debba essere conservato nell’archivio dello sperimentatore/istituzione o in quello dello sponsor, o in entrambi. E’ accettabile che alcuni documenti siano riuniti insieme, purché i singoli elementi siano prontamente identificabili.

Gli archivi principali della sperimentazione devono essere allestiti all’inizio dello studio, sia presso lo sperimentatore/sede sperimentale che presso gli uffici dello sponsor. La visita di chiusura dello studio può essere effettuata solo dopo che il monitor abbia rivisto sia l’archivio dello sperimentatore/istituzione che quello dello sponsor ed abbia confermato che tutti i documenti necessari si trovano nei rispettivi archivi di competenza.

Alcuni o tutti i documenti ai quali si riferisce questa linea guida possono essere soggetti a, e dovranno essere disponibili per, la verifica da parte dello sponsor e ispezione da parte delle autorità regolatorie.

8.2 Prima dell’inizio della Fase Clinica dello Studio

Durante questa fase di programmazione i seguenti documenti devono essere preparati ed archiviati prima che lo studio inizi formalmente

  Documento Scopo
8.2.1 Dossier per lo Sperimentatore Per documentare che le informazioni scientifiche pertinenti ed attuali sul prodotto in studio sono state fornite allo sperimentatore
8.2.2 Protocollo ed eventuali emendamenti firmati ed esemplare della Scheda Raccolta Dati (CRF) Per documentare l’accordo sperimentatore-sponsor sul protocollo/emendamento(i) e sulla CRF
8.2.3 Informazioni per i soggetti  
  -    Modulo di Consenso Informato (comprese le eventuali traduzioni) Per documentare il consenso informato
  -    Altre Informazioni Scritte Per documentare che ai soggetti sono state date informazioni scritte appropriate (sia nel contenuto che nell’enunciazione) per rafforzare la loro capacità a dare un consenso pienamente informato
  - Avvisi per il reclutamento dei soggetti (se usati) Per documentare che le misure di arruolamento sono appropriate e non coercitive
8.2.4 Aspetti finanziari dello studio Per documentare l’accordo finanziario tra lo studio
8.2.5 Assicurazione (se richiesta) Per documentare che sarà disponibile, per il(i) soggetto(i), un indennizzo per danni attribuibili allo studio
8.2.6 Accordi firmati fra le parti, es.:
-    sperimentatore/istituzione e sponsor
-    sperimentatore/istituzione e CRO
-    sperimentatore/istituzione ed autorità (se richiesto)
Per documentare gli accordi
8.2.7 Approvazione/parere favorevole datato e documentato dell’IRB/IEC riguardo a:
-    Protocollo ed eventuali emendamenti
-    CRF (se pertinente)
-    Modulo(i) di Consenso Informato
-    Altre informazioni scritte da fornire al(i) soggetto(i)
-    Avvisi per il reclutamento dei soggetti (se usati)
-    eventuale compenso per il soggetto
-    altri documenti approvati
Per documentare che lo studio è stato oggetto di revisione da parte dell’IRB/IEC ed è stato approvato. Per identificare la versione e la data del(i) documento(i).
8.2.8 Composizione dell’IRB/IEC Per documentare che la costituzione dell’IRB/IEC è in accordo alla Buona Pratica Clinica
8.2.9 Autorizzazione/Approvazione/ Notifica del Protocollo delle
(se richiesto)
Autorità Regolatorie (ove richiesto)
Per documentare che una appropriata Autorizzazione/Approvazione/Notifica delle Autorità Regolatorie è stata ottenuta prima di iniziare lo studio in conformità alle disposizione normative applicabili
8.2.10 Curriculum Vitae e/o altri documenti pertinenti che evidenzino la qualifica dello(gli) sperimentatore(i) e del(i) co-sperimentatore(i) Per documentare la qualifica e l’idoneità a condurre lo studio e/o ad effettuare la supervisione medica dei soggetti
8.2.11 Valori normali/range per le procedure mediche/strumentali/di laboratorio e/o gli esami compresi nel protocollo Per documentare i valori normali e/o gli intervalli degli esami
8.2.12 Procedure/esami medici/strumentali/ di laboratorio:
-    certificazione o
-    accreditamento o
-    controlli di qualità e/o accertamenti di qualità esterni o
-    altre validazioni (se richieste)
Per documentare la competenza della struttura a condurre gli esami richiesti e per convalidare l’attendibilità dei risultati
8.2.13 Esemplare dell’etichetta(e) applicata al(i) contenitore(i) del prodotto in studio Per documentare la conformità alle regolamentazioni applicabili sull’etichettatura e l’adeguatezza delle istruzioni fornite ai soggetti
8.2.14 Istruzioni per l’impiego del(i) prodotto(i) in studio e dei materiali relativi allo studio (se non incluse nel protocollo o IB) Per documentare le istruzioni necessarie ad assicurare l’appropriata conservazione, confezionamento, distribuzione e smaltimento dei prodotti in studio e dei materiali relativi allo studio
8.2.15 Registrazioni dell’invio del(i) prodotto(i) in studio e dei materiali relativi allo prodotto(i) in studio
Per documentare le date di invio, i numeri di lotto ed il metodo usato per la spedizione del(i) studio e dei materiali relativi allo studio. Ciò consente di risalire ai lotti del prodotto, di rivedere le condizioni di spedizione e la contabilità
8.2.16 Certificato(i) di analisi del(i) prodotto(i) in studio inviato deve Per documentare l’identità chimica, la purezza e la concentrazione del(i) prodotto(i) in studio che essere usato per la sperimentazione
8.2.17 Procedure di decodifica per gli studi in cieco Per documentare come, in caso di emergenza, l’identità del prodotto in cieco possa essere rivelata senza aprire il codice del trattamento dei restanti soggetti
8.2.18 Lista generale di randomizzazione Per documentare il metodo usato per la studio
8.2.19 Rapporto di monitoraggio pre-studio Per documentare l’adeguatezza del centro per lo studio (può essere unificato con il documento 8.2.20)
8.2.20 Rapporto di monitoraggio di avvio studio
Per documentare che le procedure dello studio sono collaboratori state riviste con lo sperimentatore ed i suoi (può essere unificato con il documento 8.2.19)

8.3 Durante la Conduzione della Fase Clinica dello Studio

Oltre ad avere nel file i suddetti documenti, i seguenti devono essere aggiunti ai file durante lo studio a riprova che
tutte le nuove e pertinenti informazioni sono state documentate, non appena disponibili

  Documento Scopo
8.3.1 Aggiornamenti del Dossier per lo Sperimentatore (I.B.) Per documentare che lo sperimentatore viene informato tempestivamente delle informazioni pertinenti non appena disponibili
8.3.2 Revisioni di
-    protocollo/emendamento(i) e CRF
-    modulo di Consenso Informato
-    altre informazioni scritte fornite ai soggetti
-    avvisi per il reclutamento dei soggetti (se usati)
Per documentare le revisioni di questi documenti che sono entrate in vigore durante lo studio
8.3.3 Approvazione/Parere favorevole datato e documentato dell’IRB/IEC riguardo a:
-    emendamento(i) del protocollo
-    revisione di:
-    modulo di consenso informato
-    altre informazioni scritte da fornire ai soggetti
-    avvisi per il reclutamento dei soggetti (se usati)
-    altri documenti che hanno ricevuto approvazione/parere favorevole
-    revisione continua dello studio (se richiesta)
Per documentare che l’(gli) emendamento(i) e/o le revisioni sono state sottoposti al IRB/IEC ed hanno ricevuto approvazione/ parere favorevole. Per identificare la versione e la data del(i) documento(i)

8.3.4 Autorizzazione/Approvazione/ Notifica delle Autorità Regolatorie, ove richiesto, per:
-    emendamento(i) del protocollo e di altri documenti
Per documentare la conformità alle disposizioni normative applicabili

8.3.5 Curriculum Vitae per nuovo(i) speri-mentatore(i) e/o co-sperimentatore(i) Vedi 8.2.10
8.3.6 Aggiornamenti dei valori normali/ range per le procedure/esami medici/ strumentali/ di laboratorio compresi nel protocollo Per documentare i valori normali e i range che sono stati rivisti durante lo studio (vedi 8.2.11)
8.3.7 Aggiornamenti delle procedure/ esami medici/strumentali/di laboratorio:
-    certificazione o
-    accreditamento o
-    controlli di qualità e/o accertamenti di qualità esterni o
-    altre validazioni (se richieste)
Per documentare che gli esami rimangono adeguati per tutto il corso dello (ove richiesto) studio (vedi 8.2.12)

8.3.8 Documentazione di invio del(i) prodotto(i) in studio e dei materiali relativi allo studio (vedi 8.2.15)
8.3.9 Certificato(i) di analisi per nuovi lotti di prodotti in studio (vedi 8.2.16)
8.3.10 Rapporti di visite di monitoraggio Per documentare le visite presso il centro e le osservazioni dell’addetto al monitoraggio
8.3.11 Altre comunicazioni pertinenti oltre ai rapporti delle visite
-    lettere
-    appunti degli incontri
-    appunti delle chiamate telefoniche
Per documentare qualsiasi accordo o discussione significativi riguardante gli aspetti amministrativi dello studio, le violazioni del protocollo, la conduzione dello studio, la segnalazione degli Eventi Avversi
8.3.12 Moduli di consenso informato firmati Per documentare che il consenso è stato ottenuto in accordo con la Buona Pratica Clinica e con il protocollo e datato prima della partecipazione del soggetto allo studio. Per documentare inoltre il permesso all’accesso diretto (vedi 8.2.3)
8.3.13 Documenti originali Per documentare l’esistenza del soggetto e per convalidare l’integrità dei dati di studio raccolti. Per raccogliere i documenti originali relativi allo studio, ai trattamenti clinici e la storia clinica del soggetto
8.3.14 Schede raccolta dati (CRF) completate, firmate, datate Per documentare che lo sperimentatore, o un membro autorizzato del suo staff, con- (copia) (originale)
8.3.15 Documentazione delle correzioni nelle CRF Per documentare tutte le variazioni/ aggiunte o correzioni fatte sulle CRF dopo la registrazione dei dati iniziali
8.3.16 Notifica dello sperimentatore allo sponsor di eventi avversi gravi e dei relativi rapporti Notifica dello sperimentatore allo sponsor di eventi avversi gravi e dei relativi rapporti in conformità con il punto 4.11
8.3.17 Notifica dello sponsor e/o dello sperimentatore, se applicabile, alle autorità regolatone e all’IRB/IEC di reazioni avverse da farmaco gravi ed inattese ed altre informazioni sulla sicurezza Notifica dello sponsor e/o dello sperimentatore, se applicabile, alle autorità regolatorie e all’IRB/IEC di reazioni avverse da farmaco gravi ed inattese in conformità con i punti 5.17 e 4.11.1 ed altre informazioni di sicurezza in conformità con il punto 5.16.2
8.3.18 Notifica dello sponsor agli sperimentatori delle informazioni di sicurezza Notifica dello sponsor agli sperimentatori delle informazioni di sicurezza in conformità con il punto 5.16.2
8.3.19 Rapporti intermedi o annuali all’IRB/IEC e alle Autorità Rapporti intermedi o annuali forniti all’IRB/ IEC in conformità con il punto 4.10 e alle autorità in conformità con il punto 5.17.3
8.3.20 Registro dei soggetti valutat Per documentare l’identificazione dei soggetti che sono entrati nella fase pre-studio di selezione
8.3.21 Lista dei codici di identificazione dei soggetti Per documentare che lo sperimentatore/ istituzione conserva una lista confidenziale dei nomi di tutti i soggetti ai quali è stata attribuita una numerazione relativa allo studio al momento dell’arruolamento. Permette allo sperimentatore/istituzione di rivelare l’identità di ciascun soggetto
8.3.22 Registro dei soggetti arruolati Per documentare l’arruolamento da un punto di vista cronologico, mediante la numerazione attribuita ai soggetti
8.3.23 Gestione quantitativa del(i) prodotto(i) in studio presso la sede sperimentale Per documentare che il(i) prodotto(i) in studio è stato usato in accordo al protocollo
8.3.24 Foglio delle firme Per documentare le firme e le iniziali di tutte
8.3.25 Registrazione di eventuali campioni di natura organica (fluidi/tessuti) conservati Per documentare il luogo di conservazione e l’identificazione di campioni se i saggi devono essere ripetuti

8.4    Dopo il Completamento o l’Interruzione dello Studio

Dopo il completamento o l’interruzione dello studio, tutti i documenti identificati nelle sezioni 8.2 e 8.3 devono essere in archivio assieme ai seguenti:

  Documento Scopo
8.4.1 Gestione quantitativa del(i) prodotto(i) in studio presso la sede della sperimentazione
Per documentare che il(i) prodotto(i) in studio è stato usato in accordo al protocollo. Per documentare il conteggio finale del(i)prodotto(i) in studio ricevuto presso la sede, distribuito ai soggetti, restituito dai soggetti e restituito allo sponsor
8.4.2 Documentazione riguardante la distruzione del prodotto in studio Per documentare la distruzione, da parte dello sponsor o presso la sede, del prodotto in studio inutilizzato
8.4.3 Lista completa del codice di identificazione dei soggetti Per permettere l’identificazione di tutti i soggetti arruolati nello studio, nel caso in cui siano richiesti controlli successivi. La lista deve essere conservata come un documento riservato e per un periodo di tempo concordato
8.4.4 Certificato di Verifica (se disponibile) Per documentare l’effettuazione della verifica
8.4.5 Rapporto di monitoraggio di chiusura dello studio Per documentare che tutte le attività richieste per la chiusura dello studio sono state completate e che i documenti essenziali sono conservati negli archivi appropriati
8.4.6 Documentazione riguardante l’attribuzione e la decodifica del trattamento Restituita allo sponsor per documentare qualsiasi decodifica che possa essere stata effettuata
8.4.7 Rapporto finale dello sperimentatore all’IRB/IEC ove richiesto e, se applicabile, alle Autorità Regolatorie Per documentare il completamento dello studio
8.4.8 Rapporto clinico dello studio Per documentare i risultati e l’interpretazione dello studio