Zkouška panobinostatu u dětí s difúzním vnitřním pontinským gliomem (PBTC-047)

STRATUM 1 – KRITÉRIA ZAHRNUTÍ

• DIAGNOSTIKA - Pacienti s progresivním DIPG nebo H3K27M+ thalamickým DMG, jak je definováno progresivními neurologickými abnormalitami nebo zhoršujícím se neurologickým stavem, který není vysvětlen příčinami nesouvisejícími s progresí nádoru (např. odstavení antikonvulzivní nebo kortikosteroidní toxicity, poruchy elektrolytů, sepse, hyperglykémie atd.), NEBO zvýšení dvourozměrného měření, přičemž jako referenční se bere nejmenší měření onemocnění zaznamenané od diagnózy, NEBO objevení se nové nádorové léze od diagnózy.

  • Vezměte prosím na vědomí: pacienti s rentgenologicky typickým DIPG, definovaným jako nádor s pontinním epicentrem a difuzním postižením více než 2/3 pons, jsou způsobilí bez histologického potvrzení.
  • Pacienti s pontinními lézemi, které nesplňují tato rentgenová kritéria, budou vhodní, pokud bude histologicky potvrzen maligní gliom WHO II-IV.
  • Pacienti s talamickým difuzním gliomem střední čáry budou vhodní, pokud existuje tkáňové potvrzení mutace H3K27M imunohistochemicky nebo genovým testováním provedeným v laboratoři s certifikací CLIA podle výběru zkoušejícího.
• VĚK – V době zařazení musí být pacientům ≥ 2, ale < 22 let.

• BSA

  • Pacienti musí mít BSA ≥ 0,80 m2 pro dávku 5 mg/m2.
  • Pacienti musí mít BSA ≥ 0,65 m2 pro dávky 10 mg/m2 - 22 mg/m2.
  • Pacienti musí mít BSA ≥ 0,50 m2 pro dávky 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
• SCHOPNOST POLIKAT - Pacient musí být schopen polykat tobolky celé.
• VÝKONNOSTNÍ STAV – Karnofsky Performance Scale (KPS pro věk > 16 let) nebo Lansky Performance Score (LPS pro ≤ 16 let) hodnocené do 7 dnů od zápisu musí být ≥ 50 %. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli neurologickým deficitům, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.
• PŘEDCHÁZEJÍCÍ TERAPIE - Pacienti musí podstoupit fokální ozáření minimálně 54 Gy po dobu přibližně 42 dnů před zařazením. Pacienti se před vstupem do této studie museli zotavit z akutní toxicity související s léčbou (definované jako < stupeň 1) ze všech předchozích chemoterapií, imunoterapie nebo radioterapie.
• MYELOSUPRESIVNÍ CHEMOTERAPIE - Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové terapie nebo imunoterapie nejméně 21 dní před zařazením do studie (42 dní, pokud předcházeli nitrosomočovině).

• VYŠETŘOVACÍ/BIOLOGICKÁ AGENTURA:

  • Biologické nebo výzkumné činidlo (antineoplastikum): Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s činidlem a dostat svou poslední dávku zkoumaného nebo biologického činidla ≥ 7 dní před zařazením do studie. (U látek, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází, a musí být projednáno s hlavním zkoušejícím.)
  • Léčba monoklonálními protilátkami a přípravky se známým prodlouženým poločasem: Před zařazením do studie musí uplynout alespoň tři poločasy. (Poznámka: Seznam poločasů běžně používaných monoklonálních protilátek je k dispozici na webové stránce PBTC v části Generic Forms and Templates.)

• RADIAČNÍ TERAPIE – Pacienti museli mít poslední část:

  • Kraniospinální ozáření nebo ozařování na ≥ 50 % pánve > 3 měsíce před zařazením.
  • Fokální ozařování na primární místo > 42 dní před zařazením
  • Lokální paliativní ozáření jiné než dříve ozářené primární místo (malý port) ≥ 14 dní

• FUNKCE ORGÁNŮ – Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mm3
  • Krevní destičky ≥ 100 000/ mm3 (nepodporované, definováno jako žádná transfuze krevních destiček do 7 dnů a zotavení z potransfuzního dna)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (může dostávat transfuze)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x ústavní horní hranice normálu
  • Albumin ≥ 3 g/dl
  • Draslík ≥ LLN
  • Celkový vápník v séru (upravený na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník ≥ LLN

  • Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví, jak je uvedeno níže. Pacienti, kteří nesplňují níže uvedená kritéria, ale mají 24hodinovou clearance kreatininu nebo GFR (radioizotop nebo iotalamát) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 jsou způsobilé. Maximální sérový kreatinin pro věk/pohlaví:

    • Věk 2 až < 6 let: 0,8 mg/dl (muži); 0,8 mg/dl (samice)
    • Věk 6 až < 10 let: 1 mg/dl (muži); 1 mg/dl (samice)
    • Věk 10 až < 13 let: 1,2 mg/dl (muži); 1,2 mg/dl (samice)
    • Věk 13 až < 16 let: 1,5 mg/dl (muži); 1,4 mg/dl (samice)
    • Věk ≥ 16 let: 1,7 mg/dl (muži); 1,4 mg/dl (samice)

  • Srdeční funkce:

    • Ejekční frakce levé komory ≥ 50 podle gated radionuklidové studie NEBO zkrácení frakce ≥ 27 % podle echokardiogramu
    • Pacient nemá žádné ventrikulární arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí.
    • Pacient má QTc interval < 450 ms.
• RŮSTOVÉ FAKTORY – Pacienti musí být bez všech růstových faktorů tvořících kolonie alespoň 7 dní před zařazením (tj. filgrastim, sargramostim nebo erytropoetin). Pokud pacienti dostávali PEG formulace, muselo uplynout 14 dní.
• OVOCE – Pacienti musí souhlasit s tím, že se během celé studie vyhýbají grapefruitu nebo grapefruitové šťávě a sevillským (kyselým) pomerančům.
• TĚHOTENSTVÍ - Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči.
• PREVENCE TĚHOTENSTVÍ - Pacientky ve fertilním věku nebo v potenciálu být otcem dítěte musí být ochotny používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce, která zahrnuje abstinenci, během léčby v této studii a po dobu 3 měsíců po poslední dávce panobinostatu.
• INFORMOVANÝ SOUHLAS – Pacient nebo rodič/opatrovník je schopen souhlasu porozumět a je ochoten podepsat písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními směrnicemi.

STRATUM 1 – KRITÉRIA VYLOUČENÍ

• PŘEDCHOZÍ TERAPIE

  • Pacienti, kteří měli > 60 Gy celkové ozáření mostu mostu (např. pacienti, kteří podstoupili opětovné ozáření).
  • Pacienti již dříve měli inhibitory HDAC, DAC, HSP90 pro léčbu jejich DIPG.
  • Pacienti měli kyselinu valproovou během 28 dnů před zařazením do studie.
  • Pacienti již dříve podstoupili transplantaci kostní dřeně.
• NEUROLOGICKÝ STAV - Podle názoru ošetřujícího lékaře došlo u pacientů k výraznému akutnímu zhoršení neurologického stavu 72 hodin před zařazením do studie.

• GASTROINTESTINAL

  • Pacienti mají poruchu funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci panobinostatu; například těžké zánětlivé onemocnění střev.
  • Pacienti mají průjem > CTCAE stupeň 2.
• SYSTÉMOVÁ NEMOC – Pacienti mají jakékoli klinicky významné nesouvisející systémové onemocnění (závažné infekce nebo závažná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by podle názoru zkoušejícího ohrozila schopnost pacienta tolerovat protokolární terapii nebo by je vystavila dalšímu riziko toxicity nebo by narušovalo postupy nebo výsledky studie.
• JINÉ MALIGNANTY - Pacienti mají v anamnéze jakékoli jiné malignity.
• TRANSFUZE – Je známo, že pacienti jsou refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček.

• SOUČASNÁ TERAPIE

  • Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou protirakovinnou nebo hodnocenou lékovou terapii
  • Pacienti, kteří musí dostávat jakékoli léky, které mohou prodloužit QTc interval. Viz Příloha B protokolu: Léky, které mohou způsobit prodloužení QTc.
• KOJENÍ - Pacientka kojí.
• NESCHOPNOST ZÚČASTNIT se - Pacienti, kteří se podle názoru zkoušejícího nechtějí nebo nemohou vrátit na požadované následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie nebo k dodržování plánu podávání léků, jiných studijních postupů a studií omezení

STRATUM 2 – KRITÉRIA ZAHRNUTÍ

• DIAGNOSTIKA - Pacienti s DIPG, kteří dosud neprogredovali podle klinických nebo radiografických kritérií.

  • Vezměte prosím na vědomí: pacienti s rentgenologicky typickým DIPG, definovaným jako nádor s pontinním epicentrem a difuzním postižením více než 2/3 pons, jsou způsobilí bez histologického potvrzení.
  • Pacienti s pontinními lézemi, které nesplňují tato rentgenová kritéria, budou vhodní, pokud bude histologicky potvrzen maligní gliom WHO II-IV.
• VĚK – V době zařazení musí být pacientům ≥ 2, ale < 22 let.
• BSA Pacienti musí mít BSA ≥ 0,80 m2 pro dávku 5 mg/m2. Pacienti musí mít BSA ≥ 0,65 m2 pro dávky 10 mg/m2 - 22 mg/m2. Pacienti musí mít BSA ≥ 0,50 m2 pro dávky 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
• SCHOPNOST POLIKAT - Pacient musí být schopen polykat tobolky celé.
• VÝKONNOSTNÍ STAV – Karnofsky Performance Scale (KPS pro věk > 16 let) nebo Lansky Performance Score (LPS pro ≤ 16 let) hodnocené do 7 dnů od zápisu musí být ≥ 50 %. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli neurologickým deficitům, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.

• PŘEDCHÁZEJÍCÍ TERAPIE - Pacienti musí podstoupit fokální ozáření minimálně 54 Gy po dobu přibližně 42 dnů před zařazením. Pacienti nesmějí dostávat žádnou jinou předchozí terapii k léčbě malignity CNS kromě standardní radiační terapie.

  o Pacienti se před vstupem do této studie museli zotavit z akutní toxicity související s léčbou (definované jako < stupeň 1) radioterapie.

• RADIAČNÍ TERAPIE – Pacienti musí mít poslední část fokálního ozáření na primární místo > 14 dní před zařazením. Pacienti nesmí podstoupit lokální paliativní nebo kraniospinální ozařování.

• FUNKCE ORGÁNŮ – Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mm3
  • Krevní destičky ≥ 100 000/ mm3 (nepodporované, definováno jako žádná transfuze krevních destiček do 7 dnů a zotavení z potransfuzního dna)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (může dostávat transfuze)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x ústavní horní hranice normálu
  • Albumin ≥ 3 g/dl
  • Draslík ≥ LLN
  • Celkový vápník v séru (upravený na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník ≥ LLN

  • Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví, jak je uvedeno níže. Pacienti, kteří nesplňují kritéria v tabulce 9, ale mají 24hodinovou clearance kreatininu nebo GFR (radioizotop nebo iotalamát) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 jsou způsobilé.

    • Věk 2 až < 6 let: 0,8 mg/dl (muži); 0,8 mg/dl (samice)
    • Věk 6 až < 10 let: 1 mg/dl (muži); 1 mg/dl (samice)
    • Věk 10 až < 13 let: 1,2 mg/dl (muži); 1,2 mg/dl (samice)
    • Věk 13 až < 16 let: 1,5 mg/dl (muži); 1,4 mg/dl (samice)
    • Věk ≥ 16 let: 1,7 mg/dl (muži); 1,4 mg/dl (samice)

• SRDEČNÍ FUNKCE:

  • Ejekční frakce levé komory ≥ 50 podle gated radionuklidové studie NEBO zkrácení frakce ≥ 27 % podle echokardiogramu
  • Pacient nemá žádné ventrikulární arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí.
  • Pacient má QTc interval < 450 ms.
• RŮSTOVÉ FAKTORY – Pacienti musí být bez všech růstových faktorů tvořících kolonie alespoň 7 dní před zařazením (tj. filgrastim, sargramostim nebo erytropoetin). Pokud pacienti dostávali PEG formulace, muselo uplynout 14 dní.
• OVOCE – Pacienti musí souhlasit s tím, že se během celé studie vyhýbají grapefruitu nebo grapefruitové šťávě a sevillským (kyselým) pomerančům.
• TĚHOTENSTVÍ - Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči.
• TĚHOTENSTVÍ - Pacientky ve fertilním věku nebo v potenciálu být otcem dítěte musí být ochotny používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce, která zahrnuje abstinenci, během léčby v této studii a po dobu 3 měsíců po poslední dávce panobinostatu.
• INFORMOVANÝ SOUHLAS – Pacient nebo rodič/opatrovník je schopen souhlasu porozumět a je ochoten podepsat písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními směrnicemi.

STRATUM 2 – KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ

• PŘEDCHOZÍ LÉČBA - Pacienti, kteří podstoupili celkovou radiaci > 60 Gy do mostního mostu nebo thalamu (např. pacienti, kteří podstoupili opětovné ozáření)
• NEUROLOGICKÝ STAV - Podle názoru ošetřujícího lékaře došlo u pacientů k výraznému akutnímu zhoršení neurologického stavu 72 hodin před zařazením do studie.

• GASTROINTESTINAL

  • Pacienti mají poruchu funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci panobinostatu; například těžké zánětlivé onemocnění střev.
  • Pacienti mají průjem > CTCAE stupeň 2.
• SYSTÉMOVÁ NEMOC – Pacienti mají jakékoli klinicky významné nesouvisející systémové onemocnění (závažné infekce nebo závažná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by podle názoru zkoušejícího ohrozila schopnost pacienta tolerovat protokolární terapii nebo by je vystavila dalšímu riziko toxicity nebo by narušovalo postupy nebo výsledky studie.
• JINÉ MALIGNANTY - Pacienti mají v anamnéze jakékoli jiné malignity.
• TRANSFUZE – Je známo, že pacienti jsou refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček.

• SOUČASNÁ TERAPIE

  • Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou protirakovinnou nebo hodnocenou lékovou terapii
  • Pacienti, kteří musí dostávat jakékoli léky, které mohou prodloužit QTc interval. Viz Příloha B: Léky, které mohou způsobit prodloužení QTc.
• KOJENÍ - Pacientka kojí.
• NESCHOPNOST ZÚČASTNIT se - Pacienti, kteří se podle názoru zkoušejícího nechtějí nebo nemohou vrátit na požadované následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie nebo k dodržování plánu podávání léků, jiných studijních postupů a studií omezení