Antibiotika vs. placebo u akutní nekomplikované apendicitidy (APPACIII)

Akutní apendicitida je nejčastější příčinou bolesti břicha na pohotovostních odděleních a apendektomie je nejčastější akutní břišní operace. Celoživotní riziko akutní apendicitidy u mužů je 8,6 % au žen 6,7 %. Ve Finsku bylo v roce 2010 podle Stakesových údajů provedeno 6 377 apendektomií (3 242 u mužů, 3 135 u žen, střední věk 35 let) s celkovým počtem dnů v nemocniční péči byla 16 111 dnů a průměrná délka hospitalizace byla tři dny.

Přestože akutní apendicitida je nejčastějším důvodem návštěvy chirurgické pohotovosti, její diagnostika stále zůstává náročná. Klinická diagnóza byla dříve založena na anamnéze pacienta, fyzikálním vyšetření a laboratorních nálezech a také na klinické chirurgické diagnóze. Bylo vytvořeno několik skórovacích systémů, které pomáhají při diagnostice akutní apendicitidy18-20, ale přesnost klinické diagnózy bez předoperačního zobrazení je asi 76–80 % pro kombinované skupiny pacientů mužů a žen.

Vzhledem k tomu, že se historicky předpokládalo, že akutní apendicitida vždy progreduje do perforace vyžadující nouzovou apendektomii, vysoké procento negativních apendektomií, dokonce až 40 % u některých populací pacientů, bylo dříve akceptováno jako dobrá chirurgická praxe. V posledních dvou desetiletích vedlo použití specializovaného zobrazování u akutního břicha obecně a také u akutní apendicitidy ke zlepšení diagnostické přesnosti.

Na základě velkých epidemiologických studií je nyní známo, že komplikovaná (perforovaná) a nekomplikovaná (neperforovaná) apendicitida sledovala různé epidemiologické trendy. Tyto nesouvisející epidemiologické trendy naznačují odlišnou patofyziologii těchto dvou forem apendicitidy. Diferenciální diagnóza je zásadní, protože pacienti s nekomplikovanou akutní apendicitidou nemusí vyžadovat chirurgický zákrok a může dojít dokonce ke spontánnímu ústupu bez perforace. Většina (cca 80 %) případů akutní apendicitidy je nekomplikovaného charakteru.

Komplikovaná akutní apendicitida definovaná jako nález perforace, apendicolitu, abscesu nebo podezření na tumor vyžaduje urgentní apendektomii s výjimkou případů s abscesem, protože jsou často řešeny konzervativně.

Appendiolit je kalcifikovaný fekální konkrement v apendixu vedoucí k vnitřní luminální obstrukci a je nejčastější formou komplikované akutní apendicitidy. V první randomizované studii Vons et al. při srovnání operační léčby a antibiotické terapie s použitím CT jako diagnostického zařazovacího kritéria byla přítomnost apendicolitu na předoperačním CT vyšetření jediným faktorem, který významně zvyšoval riziko komplikované apendicitidy a byl také jediným faktorem spojeným se selháním antibiotické léčby akutní apendicitida. Pokud by Vons et al ze své analýzy vyloučili pacienty s apendikolitem, nebyl by v jejich studii zaznamenán žádný významný rozdíl ve výskytu postintervenční peritonitidy mezi léčebnými skupinami.

CT zobrazení je primární zobrazovací modalitou a zlatým standardem v diagnostice akutní apendicitidy, protože stanovuje diagnózu s téměř dokonalou diagnostickou přesností. Výhodou CT zobrazení je vysoká přesnost, dostupnost, snadnost provedení a interpretace a to, že je zřídka ovlivněno plynatostí, silnou bolestí břicha nebo extrémním tělesným habitem. Hlavní nevýhodou CT je expozice záření.

Zvýšené používání předoperačního CT zobrazení bylo důkladně vyhodnoceno vyhodnocením jeho dopadu na míru negativních apendektomií snižujících počet zbytečných apendektomií. V roce 2010 byla v Nizozemsku zavedena povinná zobrazovací směrnice pro podezření na akutní apendicitidu. Po implementaci se míra negativní apendektomie výrazně snížila z 23 % na 6 % (p<0,001). snížení míry chirurgických komplikací z 20 % na 14 % a výsledkem je snížení průměrných nákladů na pacienta o 594 EUR.

Příznivý diagnostický výkon CT zobrazení podnítil optimalizaci protokolu k minimalizaci expozice záření prostřednictvím vývoje nízkodávkových CT protokolů. Nízkodávkové protokoly vyvažují tak nízký, jak je rozumně dosažitelný princip při zachování diagnostické přesnosti. Nízkodávkové protokoly s intravenózním kontrastem však stále nejsou v běžné klinické praxi implementovány. Tyto protokoly vyžadují pokročilejší optimalizaci a validaci kvůli širší potřebě hodnocení se zvýšeným kontrastem. Kim et al prokázali, že kontrastem zesílené CT nízké dávky (střední dávka záření 116 mmGy v produktu s délkou dávky) nebylo horší než CT se standardní dávkou kontrastu zesílené CT (střední dávka záření 521 mmGy), s mírou negativní apendektomie 3,5 % a 3,2 % v uvedeném pořadí a žádná statistická významnost v míře perforace apendixu nebo u pacientů vyžadujících další zobrazení.

Vyšetřovatelé provedli prospektivní observační studii (studie OPTICAP, NCT02533869, schválení Etickou komisí Fakultní nemocnice v Turku), aby optimalizovali nízkodávkovaný CT sken pro diagnostiku akutní apendicitidy a pro odlišení nekomplikované akutní apendicitidy od komplikované akutní apendicitidy. V této studii bylo provedeno fantomové zobrazování s 15 různými zobrazovacími protokoly s cílem minimalizovat záření s optimální diagnostickou přesností. Fantomové protokoly byly hodnoceny zaslepeným hodnocením dvou gastrointestinálních radiologů a pro klinickou fázi byly vybrány dva nejlépe fungující protokoly. Klinické hodnocení zahrnovalo provedení obou těchto zobrazovacích protokolů u pacientů s podezřením na nekomplikovanou akutní apendicitidu hodnocenou starším zažívacím chirurgem. Všichni zařazení pacienti podstoupili laparoskopickou apendektomii za účelem vyhodnocení senzitivity a specificity zobrazovacích protokolů. Pro použití ve studii APPAC III byly vybrány dva nejoptimálnější zobrazovací protokoly; jeden nízkodávkový CT protokol pro pacienty s BMI > 30 a jeden optimalizovaný standardní CT pro pacienty s BMI nad 30.

Již více než století je apendektomie standardní léčbou všech pacientů s akutní apendicitidou. Výsledky naší studie APPAC však nyní ukázaly, že většina (73 %) pacientů s nekomplikovanou akutní apendicitidou byla úspěšně léčena pouze antibiotiky. Prokázali jsme také, že žádný z pacientů léčených zpočátku antibiotiky a později podstupujících apendektomii neměl větší komplikace nebo zvýšenou morbiditu definující antibiotickou terapii jako bezpečnou léčbu první volby. Pacienti s komplikovanou akutní apendicitidou vyžadují urgentní apendektomii a včasná identifikace těchto pacientů je životně důležitá. Laparoskopická apendektomie se stala zlatým standardem pro apendektomii poskytující nižší morbiditu a rychlejší zotavení ve srovnání s otevřenou apendektomií. U pacientů s nekomplikovanou akutní apendicitidou nastal čas zhodnotit opuštění rutinní apendektomie a zhodnotit optimální použití antibiotické terapie.

Urgentní apendektomie byla poprvé prosazována kvůli velmi vysoké mortalitě perforované apendicitidy v kombinaci s předpokladem přirozeného průběhu akutní apendicitidy přecházející vždy do perforovaného onemocnění. Toto bylo poprvé hlášeno v roce 1886 Reginaldem Fitzem, který původně vytvořil termín apendicitida a identifikoval apendix jako příčinu infekcí pravého dolního kvadrantu. Fitz také poznamenal, že jedna třetina pacientů ve velké sérii pitev z období před apendektomií měla známky předchozího zánětu slepého střeva, což naznačuje spontánní vymizení akutní apendicitidy.

Akutní apendicitida je podobná akutní divertikulitidě („levostranná apendicitida“) a tato podobnost byla prokázána v epidemiologických studiích naznačujících společnou základní patogenezi. Existuje jedna multicentrická randomizovaná studie, jedna populační studie, jedna případová-kontrolní studie a jedna prospektivní observační studie, které neprokázaly žádný přínos antibiotické terapie u nekomplikované akutní divertikulitidy. Hlášená míra komplikací v těchto studiích je nízká (přibližně 2 %) a dokonce i ambulantní léčba bez antibiotik u akutní nekomplikované divertikulitidy se ukázala jako proveditelná, dobře fungující a bezpečná. Zkouška APPAC III nejprve zahájí nábor 3–5 pilotních pacientů za účelem dokončení postupů nemocničních lékáren v praxi.

Cílem studie APPAC III je porovnat antibiotickou terapii s placebem v léčbě nekomplikované akutní apendicitidy za účelem zhodnocení role antibiotické terapie v ústupu akutní nekomplikované apendicitidy. Hypotézou studie je, že antibiotická terapie je nezbytná v léčbě akutních nekomplikovaných stavů a ​​že antibiotická terapie je lepší než spontánní ústup (placebo) s primárním cílem hodnoceným deset dní po intervenci.

Výpočty velikosti vzorku byly založeny na jednostranném Pearsonově χ2 -testu pro dva podíly. Velikost vzorku byla vypočítána z odhadované úspěšnosti 94 % během hospitalizace ve skupině s antibiotiky 7. Pokles úspěšnosti o 15 procentních bodů je považován za klinicky významný rozdíl vedoucí k odhadované 79% úspěšnosti ve skupině s placebem. Odhadli jsme, že k detekci rozdílu 15 procentních bodů (antibiotika - placebo) mezi skupinami se silou 0,8 (1-β) a jednostrannou hladinou významnosti (α) 0,05 je potřeba 64 pacientů na skupinu. Před zahájením studie bude přijato 3–5 pilotních pacientů, aby se dokončily postupy nemocniční lékárny a dodávky léků v klinické praxi. Na základě rychlosti zápisu do pilotní studie a uznávaných problémů při provádění zkoušky musíme v reálném prostředí nouzového stavu vzít v úvahu očekávaná zpoždění při zápisu, abychom zajistili dokončení této studie v přiměřené době. Tyto výzvy spočívající v náboru pacientů na pohotovostní chirurgii závisejícím na službách nemocniční lékárny dostupné pouze během standardní pracovní doby, požadavku na zápis vrchního chirurga a nesouladu mezi dobou příjmu pacientů se zánětem slepého střeva a pracovní dobou nemocniční lékárny nás nařídily vytvořit tři scénáře pro výkon studie. analýzy a počtu pacientů, kteří mají být zařazeni.

Ve scénáři A je pokles o 15 procentních bodů v úspěšnosti považován za klinicky významný rozdíl vedoucí k odhadované 79% úspěšnosti ve skupině s placebem. Odhadli jsme, že k detekci 15procentního rozdílu bodů (antibiotika – placebo) mezi skupinami je potřeba 64 pacientů na skupinu. S odhadovanou mírou odpadnutí 10 % celkem 142 pacientů bude do studie zařazeno 71 pacientů na skupinu. Ve scénáři B je klinicky významný rozdíl 20 procentních bodů, odhadovaná úspěšnost ve skupině s placebem je 74 % a k detekci tohoto rozdílu je zapotřebí 41 pacientů na skupinu. S odhadovanou mírou odpadnutí 10 % celkem 92 pacientů bude do studie zařazeno 46 pacientů na skupinu. Ve scénáři C je klinicky významný rozdíl 25 procentních bodů, odhadovaná úspěšnost ve skupině s placebem je 69 % a k detekci tohoto rozdílu je zapotřebí 29 pacientů na skupinu. S odhadovanou mírou odpadnutí 10 % celkem 64 pacientů bude do studie zařazeno 32 pacientů na skupinu. Cílová minimální velikost vzorku na studovanou nemocnici bude 10 pacientů. Použijeme jednostranný test, protože naše hypotéza je, že léčba antibiotiky je účinnější léčbou než placebo. Výpočty velikosti vzorku byly provedeny pomocí procedury Power v SAS System for Windows, verze 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Dne 1. dubna 2019 studijní komise složená z vnějšího výboru pro monitorování bezpečnosti a základní výzkumné skupiny posoudí, který z těchto scénářů je nejschůdnější na základě registrace pacientů, přičemž cílovým scénářem je plán A. Aktivní nábor v tomto bodě bude pokračovat, dokud nebude přijato rozhodnutí o klinicky realistickém scénáři náboru. Datum hodnocení je stanoveno přesně jeden rok poté, co poslední studovaná nemocnice zahájila zápis.