Srovnání kombinace olanzapin+lithium nebo chlorpromazin+lithium v ​​léčbě první manické epizody s psychotickými rysy

Tato prospektivní otevřená studie v jediném centru bude porovnávat dvě skupiny, které dostávaly dvě různá neuroleptika kombinovaná s lithiem během prvních 8 týdnů léčby první manické epizody. Všichni pacienti budou také zařazeni do 6 a 12měsíční následné studie a poskytnou informace týkající se prodromu bipolární nemoci.

Zkouška zahrnuje pět fází: (1) Nábor a prověřování; (2) základní hodnocení; (3) 8týdenní léčebná fáze; (4) Následná opatření.

1. Nábor a screening Tým pro přístup k mládeži (YAT) posuzuje všechny pacienty odeslané do Centra pro včasnou prevenci a intervenci psychózy (EPPIC), aby potvrdil diagnózu první psychotické epizody. Pacienti s klinickou prezentací kompatibilní s diagnózou mánie první epizody budou předloženi hlavnímu zkoušejícímu nebo jednomu ze spoluřešitelů ke screeningovému rozhovoru. Tento pohovor by měl proběhnout co nejdříve, nejpozději však do 24 hodin po přijetí. Během těchto 24 hodin budou pacienti léčeni výhradně benzodiazepiny.

   Každý pacient, který splňuje vstupní kritéria (včetně Young Mania Rating Scale (YMRS) [37], celkové skóre rovné nebo vyšší než 20) a žádné z vylučovacích kritérií při screeningovém rozhovoru, bude informován (stejně jako jeho/její rodina) o studie a obdrží Informační list pro pacienta. Pokud souhlasí s účastí ve studii, bude vyplněn formulář Souhlas. Pacienti podle oddílu 12, kteří nejsou schopni dát informovaný souhlas: tito pacienti budou požádáni o souhlas, až jim bude lépe. Pověřený psychiatr bude moci udělit souhlas s léčbou jejich jménem, ​​dokud nebudou v pořádku. Když jsou v pořádku a jsou požádáni o udělení souhlasu a oni souhlas neposkytnou, všechny informace shromážděné o tomto pacientovi budou odstraněny. Pokud pacient odmítne souhlas se studií, bude mu nabídnuta standardní klinická péče v EPPIC.

2. Základní hodnocení Jakmile bude dán informovaný souhlas a za předpokladu, že skóre YMRS 24 hodin po přijetí zůstane vyšší než 20, budou pacienti hodnoceni výzkumným asistentem, který bude během prvních 8 týdnů studie slepý k léčbě.

   ¨ Diagnóza bude založena na klinickém hodnocení podle kritérií DSM-IV [38]. Během prvního týdne studie to potvrdí výsledky strukturovaného klinického rozhovoru pro DSM-IV, Patient Version (SCID-P) [38].

   ¨ Závažnost onemocnění bude na začátku hodnocena pomocí YMRS, BPRS, bipolární verze Clinical Global Impression (CGI-BP) [39] a Global Assessment of Functioning (GAF) [38].

   ¨ Příznaky deprese budou hodnoceny pomocí 21položkové Hamiltonovy škály pro hodnocení deprese (HAMD-21) [40].

   • Komorbidita související se zneužíváním látek bude hodnocena během prvního týdne pomocí dotazníku PACE Substance Use Questionnaire (PSUQ)
   • Úroveň fungování bude posuzována pomocí škály Quality if Life Scale (QLS) [41], škály úprav před onemocněním (PAS) [42] a indexu modifikovaného profesního statusu (MVSI) a indexu modifikovaného kódu umístění (MLCI) [43]. během prvního týdne léčby. V případě potřeby bude požádána o účast příbuzných.

   Kromě toho budou subjekty z bezpečnostních důvodů podrobeny fyzickému vyšetření, včetně krevního testu. Budou shromažďovány také demografické údaje, vitální funkce a podrobnosti o jakékoli souběžné medikaci a anamnéze.

   ¨ Laboratorní testy: Hematologie: Hemoglobin, MCH, MCHC, MCV, RBC, WCC, krevní destičky, hematokrit. Biochemie: Celkový bilirubin, celkový proteinový albumin, AST, ALT, alkalická fosfatáza, urea, kreatinin, sodík, draslík, prolaktin, cholesterol, triglyceridy, glukóza, testy funkce štítné žlázy (freeT4 a TSH), hladina prolaktinu.

3. 8týdenní léčebná fáze: Australské klinické směrnice pro časnou psychózu [44] naznačují, že pacienti s první epizodou by měli být v ideálním případě sledováni během 24 hodin před zahájením jakékoli medikace. Toto pravidlo bude aplikováno i v kontextu studie. Během tohoto období bude léčba omezena na benzodiazepiny, s výjimkou případů silného neklidu. V případě silného neklidu budou předepsána neuroleptika, pokud možno po informovaném souhlasu a randomizaci.

   Pacienti budou poté náhodně rozděleni do jedné ze dvou skupin: olanzapin + lithium nebo chlorpromazin + lithium. Hodnotitelé (výzkumný asistent a jeden psychiatr odpovědný za hodnocení vedlejších účinků) budou během prvních 8 týdnů studie slepí k procesu randomizace a podmínkám léčby.

   Každý subjekt bude také přidělen případovému manažerovi a psychiatrovi, který bude jedním z vyšetřovatelů. Psychiatr, který má pacienta na starosti, nebude vůči léčbě slepý, a proto nebude provádět hodnocení vedlejších účinků. Výzkumný asistent bude provádět všechna psychometrická hodnocení během 12 měsíců studie a zůstane slepý vůči lékům, které dostával během prvních 8 týdnů studie. Během tohoto osmitýdenního období budou pacienti sledováni podle klinických potřeb a budou se setkávat každý týden až do týdne 4 a poté do týdne 6 a 8 za účelem posouzení aktuální úrovně psychopatologie, sběru údajů o bezpečnosti a posouzení souladu. Po prvních 8 týdnech léčby může psychiatr změnit léčbu. Neurolpetika bude pokračovat minimálně 6 měsíců a lithium minimálně 12 měsíců. Hladina lithia v séru bude hodnocena 4. a 7. den a poté podle stability hladiny v krvi.

4. Následné prospektivní hodnocení:

   V této fázi je cílem porovnat míru nežádoucích účinků při jednotlivých léčebných režimech, subjektivní pohodu a adherenci k léčbě během prvních 8 týdnů léčby. Dalšími cíli je zhodnotit účinnost obou léčebných postupů, výskyt symptomů deprese a výsledek po 6 a 12 měsících.

   ¨ Nežádoucí účinky budou posuzovány týdně pomocí hodnotící stupnice UKU.

   • Adherence k medikaci bude hodnocena každý týden pomocí Medication Adherence Rating Scale (MARS).
   • Subjektivní pohoda bude posouzena pomocí Drug Attitude Inventory (DAI) a Subjective Well-Being Under Neuroleptics Scale (SWN) v 1., 4. a 8. týdnu.
   • Závažnost onemocnění bude prospektivně hodnocena každý týden do 4. týdne a poté v 6. a 8. týdnu, 6. měsíci a 12. měsíci pomocí YMRS, BPRS a CGI-BP.
   • Depresivní symptomy budou hodnoceny současně s HAMD-21.
   • Komorbidita související se zneužíváním návykových látek bude znovu posouzena v 8. týdnu, 6. měsíci a 12. měsíci pomocí PSUQ.
   • Změna úrovně fungování bude posouzena pomocí QLS, PAS a MVSI a MLCI v 6. a 12. měsíci.
   • Vitální funkce a změna hmotnosti budou přehodnoceny ve 4. a 8. týdnu a v 6. a 12. měsíci nebo kdykoli to bude nutné.
   • Laboratorní hodnoty budou znovu posouzeny v 8. týdnu nebo kdykoli to bude nutné.

   ZKUŠEBNÍ VZOREK SUBJEKTŮ Cílem je získat 75 manických pacientů s první epizodou během dvou let. EPPIC se každý rok stará o 60 až 80 manických pacientů s první epizodou a plánujeme míru náboru 50 %.

   LÉČBA Zkušební léky

   Lithium: Lithium bude zahájeno dávkou 500 mg denně první den a bude zvýšeno na 500 mg dvakrát denně od 2. dne. Sérové ​​lithium bude hodnoceno 4. den a denní dávka lithia bude odpovídajícím způsobem upravena. Sérové ​​lithium bude znovu vyhodnoceno 7. den a poté jednou nebo dvakrát týdně v závislosti na předchozích výsledcích. Budeme usilovat o udržení hladiny lithia mezi 0,5 a 1,0 mEq/l, ideálně mezi 0,8 a 1,0 mEq/l. (Vyšší hladiny se nedoporučují, když je lithium předepisováno spolu s antipsychotiky [49] Chlorpromazin: Chlorpromazin bude zahájen na 100 mg/den perorálně a upravován od 2. dne postupně po 50 mg nebo 100 mg, směrem nahoru nebo dolů. Chlorpromazin bude pokračovat minimálně 6 měsíců a bude přerušen podle klinického stavu.

   Olanzapin: Olanzapin bude zahájen dávkou 5 mg/den a bude upravována po 2,5 mg každý den podle klinického obrazu, směrem nahoru nebo dolů. Léčba olanzapinem bude pokračovat minimálně 6 měsíců a bude přerušena podle klinického stavu.

   SOUČASNÁ LÉČBA Všechny léky (léky na předpis nebo léky volně prodejné), které pokračují na začátku studie nebo byly zahájeny během studie, musí být zdokumentovány v kartotéce.

   Za určitých okolností jsou povoleny následující léky:

   Diazepam: až 50 mg/den ke zmírnění silného neklidu. Benztropin: až 4 mg/den pro extrapyramidové symptomy vzniklé při léčbě. Paroxetin: bude předepsán v případě výskytu depresivní epizody, která přetrvává po optimalizaci léčby lithiem a vysazení antipsychotik.

   HODNOCENÍ Bezpečnost ¨ Frekvence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (příhody, které se poprvé objeví nebo se zhorší během období studie) bude porovnána mezi oběma skupinami.

   ¨ Četnost nežádoucích účinků hodnocená na stupnici UKU bude porovnána mezi oběma skupinami.

   ¨ Přírůstek hmotnosti bude porovnán mezi oběma skupinami.

   ¨ Mezi oběma skupinami bude porovnána frekvence změn vitálních funkcí a laboratorních nálezů.

   Subjektivní pohoda

   ¨ Celkové skóre na DAI a SWN bude porovnáno mezi oběma skupinami.

   POSOUZENÍ SEKUNDÁRNÍCH CÍLŮ Dodržování

   ¨ Stupeň adherence k léčbě podle skóre na MARS bude porovnán mezi oběma skupinami.

   Účinnost

   ¨ Analýza koncového bodu: Průměrná změna v různých škálách od výchozího stavu do týdne 4 a týdne 8 bude použita k porovnání účinnosti dvou léčebných postupů:

   ¨ Primární analýza účinnosti bude hodnocena porovnáním průměrné změny celkového skóre YMRS.

   ¨ Sekundární analýza účinnosti bude hodnocena porovnáním průměrné změny celkového skóre CGI-BP a celkového skóre BPRS.

   ¨ Analýza odezvy: Odpověď je definována jako nejméně 50% pokles celkového skóre YMRS od základní linie do 8týdenního koncového bodu. Euthymie je definována jako celkové skóre na YMRS ne větší než 12 na konci. Bude porovnán počet pacientů dosahujících obou těchto úrovní zlepšení v obou skupinách.

   Výskyt depresivních epizod ¨ Zhoršení skóre HAMD-21 alespoň o 3 body bude použito jako definice klinicky detekovatelného zhoršení symptomů deprese.

   Výsledek za 6 a 12 měsíců

   Definice obnovy:

   • Uzdravení syndromu: Osm po sobě jdoucích týdnů [50], během kterých pacient již nesplňuje kritéria pro manický, smíšený nebo depresivní syndrom. Zotavení z každého z těchto syndromů je založeno na kritériích DSM-IV a je operacionalizováno následovně: manický syndrom – již nesplňuje kritérium A nebo B pro manickou epizodu; depresivní syndrom – již nesplňuje kritérium A pro těžkou depresivní epizodu; smíšený syndrom – již nesplňuje kritérium A nebo B pro manickou epizodu a kritérium A pro epizodu velké deprese.
   • Symptomatické zotavení: Osm po sobě jdoucích týdnů [50], během kterých pacient pociťuje minimální až žádné psychiatrické příznaky, operacionalizováno následovně: celkové skóre škály Young Mania 5 nebo méně, celkové skóre škály deprese Hamilton 10 nebo méně.
   • Relaps: Relaps je definován jako návrat symptomů po remisi kratší než 8 týdnů.
   • Recidiva: Recidiva je definována jako návrat příznaků po uzdravení.
   • Funkční zotavení: Návrat k premorbidním úrovním funkce po dobu nejméně 8 po sobě jdoucích týdnů [50]. Pro posouzení funkčního zotavení se sedm z devíti obecných položek z Premorbid Adjustment Scale hodnotí při 6 a 12měsíční následné návštěvě po dobu intervalu (s výjimkou hodnocení vzdělání a náhlosti změny v práci spojené s epizodou indexu , protože tato skóre se nemohou změnit). Aby subjekty splnily kritéria pro funkční zotavení, musí obdržet obecné intervalové skóre položek stupnice úpravy premorbidů menší nebo rovné hodnocení před onemocněním u pěti ze sedmi položek a nesmí mít žádné bodové skóre intervalu o více než 2 body vyšší než odpovídající skóre před onemocněním. Kromě toho bude funkční zotavení považováno za uskutečněné, pokud se pacienti vrátí alespoň na základní úroveň na MLCI i MVSI.