Studie AR-67 (dříve DB-67) u dospělých pacientů s refrakterními nebo metastatickými solidními malignitami

Přehled studia:

Kamptoteciny jsou silnou třídou protirakovinných léků, které inhibují DNA topoizomerázu I. Topotekan a irinotekan jsou dva kongenery druhé generace schválené FDA, které se v současnosti klinicky používají a mají spektrum aktivity, které zahrnuje kolorektální rakovinu, rakovinu vaječníků a rakovinu plic. Bohužel tyto léky jsou omezovány labilním α-hydroxy-5-laktonovým farmakoforem, který hydrolyzuje za vzniku inaktivní karboxylátové formy léku.

AR-67 (dříve DB-67) (7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxykamptotecin) je analog třetí generace navržený tak, aby byl stabilní v krvi a vysoce účinný. Jeho zvýšená stabilita vyplývá ze dvou faktorů: (1) AR-67 (dříve DB-67) je vysoce lipofilní, rozděluje se do lipidových dvojvrstev, čímž ho chrání před hydrolýzou ve vodném prostředí krevního řečiště, a (2) 10-hydroxy Funkčnost léčiva účinně odstraňuje vysokoafinitní interakce karboxylátové lékové formy s albuminem, o kterém bylo dříve prokázáno, že snižuje hladiny aktivních laktonových druhů v oběhu.

Na základě své stability a aktivity byl AR-67 (dříve DB-67) vybrán Národním onkologickým ústavem (NCI) pro vývoj v prvním cyklu programu Rapid Access to Intervention Development (RAID). Data z cyklu I, stejně jako nezávislá data ze společných snah, odhalila působivou protinádorovou aktivitu in vitro a in vivo, zejména v systému modelu intrakraniálního gliomu. Prostřednictvím pokračující podpory programu RAID byl lék rozsáhle studován na myších, krysách a psech bíglů a byla stanovena preklinická MTD. Po rozsáhlém zkoumání různých formulací byla sloučenina Cremophor:ethanol identifikována jako nejvhodnější pro studii fáze I u lidí a léčivý produkt třídy GMP byl zdokonalen a dokončen. Tento protokol popisuje počáteční studii fáze I u lidí s použitím AR-67 (dříve DB-67).

Primární koncový bod:

• Odhadnout MTD a popsat DLT intravenózního AR-67 (dříve DB-67) podávaného jednou denně po dobu 5 dnů každých 21 dnů dospělým s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory, u kterých standardní terapie nejsou účinné.

Sekundární koncové body:

• Charakterizovat plazmatickou farmakokinetiku AR-67 (dříve DB-67) a jeho metabolitů po intravenózním podání.
• Prozkoumat farmakogenetické účinky polymorfismů v metabolismu léčiv a transportu zprostředkovaném jaterními enzymy a efluxními nebo vychytávacími proteiny a uvést tyto polymorfismy do souvislosti s farmakokinetikou a toxicitou AR-67 (dříve DB-67).