Fáze I studie perorálního topotekanu a lapatinibu u pacientů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí poskytnout podepsaný písemný informovaný souhlas.
• Subjekty musí být ve věku ≥18 let.
• Subjekty musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu rakoviny.
• Subjekty musí mít pokročilé solidní malignity bez zavedeného standardního léčebného postupu NEBO progrese po poslední terapii.
• Subjekty mohou mít měřitelné léze (léze) podle kritérií RECIST.
• Subjekty se stabilními metastázami CNS nebo leptomeningeálním postižením jsou způsobilé pouze tehdy, pokud neužívají perorální steroidy nebo antikonvulziva indukující enzym CYP450.
• Subjekty musí mít LVEF ≥ 50 % nebo ≥ spodní hranici normálu pro instituci na základě MUGA skenu nebo ECHO. Během studie musí být důsledně používána stejná metoda srdečního hodnocení.
• Subjekty ve fázi rozšířené kohorty musí mít k dispozici archivované vzorky nádorové tkáně pro analýzu biomarkerů. Je výhodné, aby byl předložen tkáňový blok zalitý v parafínu z archivované nádorové tkáně z primárního nádoru.
• Subjekty musí poskytnout informovaný souhlas a vzorky krve k farmakogenetickému výzkumu.
• Subjekty musí být schopny polykat a uchovávat perorální léky.
• Subjekty musí mít adekvátní hematologické, jaterní a renální funkce, jak je definováno: Hematologické: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 X 10^9/l, hemoglobin ≥10 g/dl, krevní destičky ≥100 X 10^9/l; Jaterní: sérový bilirubin ≤ horní hranice normálu (ULN), AST a ALT ≤ 5 x ULN, pokud jsou dokumentovány jaterní metastázy, AST a ALT ≤ 3 x ULN bez jaterních metastáz; Renální: vypočtená clearance kreatininu ≥50 ml/min.
• Žena je způsobilá vstoupit a zúčastnit se této studie, pokud je z:
• Neplodnost (tj. ženy s funkčními vaječníky, které mají aktuálně zdokumentovanou hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci, nebo ženy, které jsou po menopauze definované jako zdokumentovaná absence menstruace po dobu > 12 měsíců nebo ženy s dokumentovanou bilaterální ooforektomií);
• Možnost otěhotnění (tj. ženy s funkčními vaječníky a bez prokázaného poškození funkce vejcovodů nebo dělohy, které by způsobovalo sterilitu.) Tato kategorie zahrnuje ženy s oligomenoreou (závažnou), ženy v perimenopauze a mladé ženy, které začaly menstruovat. Tyto subjekty musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu (≤ 7 dní před podáním první dávky hodnoceného přípravku) a souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce počínaje nejméně 2 týdny před první dávkou hodnoceného přípravku a 28 dní po konečná dávka hodnoceného produktu. GSK přijatelné antikoncepční metody, jsou-li používány důsledně a v souladu s etiketou výrobku a pokyny lékaře, jsou následující:
• Nitroděložní tělísko s doloženou mírou selhání nižší než 1 % ročně.
• Partner po vasektomii, který je sterilní před vstupem ženského subjektu a je jediným sexuálním partnerem pro tuto ženu.
• Úplná abstinence od pohlavního styku po dobu 14 dnů před expozicí zkoumanému přípravku, prostřednictvím klinického hodnocení a po dobu nejméně 28 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• Dvoubariérová antikoncepce (kondom se spermicidním želé, pěnový čípek nebo film; bránice se spermicidem; nebo mužský kondom a bránice se spermicidem).
• Perorální antikoncepce není spolehlivá kvůli potenciální lékové interakci.
• Muži s partnerkou ve fertilním věku jsou způsobilí vstoupit do studie a zúčastnit se jí, pokud během studie praktikují adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce (viz výše) nebo abstinují od první dávky hodnoceného přípravku do 3 měsíců po poslední dávce zkoumaný produkt.

Kritéria vyloučení:

• Jedinci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před první dávkou hodnoceného přípravku nebo kteří mají nevyřešenou nebo nestabilní závažnou toxicitu z předchozího podávání jiného hodnoceného léku a/nebo předchozí léčby rakoviny .
• Subjekty, které dostaly testovaný lék během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou testovaného produktu.
• Subjekty užívající zakázané léky uvedené v protokolu.
• Jedinci se známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivitou nebo nežádoucí reakcí na topotekan nebo jiné příbuzné sloučeniny nebo na léky chemicky příbuzné lapatinibu. Patří mezi ně další anilinochinazoliny, jako je gefitinib, erlotinib nebo jiné chemicky příbuzné sloučeniny.
• Subjekty s přítomností nekontrolované infekce.
• Subjekty s malabsorpčním syndromem, onemocněním významně ovlivňujícím gastrointestinální funkce nebo resekcí žaludku nebo tenkého střeva.
• Subjekty s nekontrolovanou nebo symptomatickou anginou pectoris, arytmiemi.
• Subjekty se srdečním selháním třídy II až IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Subjekty, které dostaly alogenní transplantaci kostní dřeně.
• Subjekty s jakýmikoli vážnými a/nebo nestabilními již existujícími zdravotními, psychiatrickými nebo jinými stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studie.
• Subjekty s psychologickými, rodinnými, sociologickými nebo geografickými podmínkami, které neumožňují dodržování protokolu.
• Subjekty s klinickou anamnézou, současným užíváním alkoholu nebo nelegálních drog, které by podle úsudku zkoušejícího narušovaly schopnost subjektu dodržovat dávkovací schéma a protokolem specifikovaná hodnocení.
• Subjekty se současným aktivním onemocněním jater nebo žlučových cest (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle hodnocení zkoušejícího).