Pilotní studie agonisty trombopoetinového receptoru Eltrombopagu u pacientů s refrakterní aplastickou anémií

Těžká aplastická anémie (SAA) je život ohrožující onemocnění krve, které lze účinně léčit imunosupresivními léky nebo alogenní transplantací kmenových buněk. 20–40 % pacientů bez možnosti transplantace však nereaguje na imunosupresivní léčbu a mají přetrvávající těžkou trombocytopenii. Dokonce i pacienti, kteří reagují na imunosupresivní léčbu zlepšením jejich život ohrožující neutropenie, mají někdy přetrvávající trombocytopenii. Obě skupiny pacientů (tj. nereagující na imunosupresivní léčbu a respondéři s přetrvávající trombocytopenií) vyžadují pravidelné transfuze krevních destiček, které jsou drahé a nepohodlné a představují riziko dalších závažných krvácivých komplikací.

Trombopoetin (TPO) je hlavním endogenním regulátorem tvorby krevních destiček. Po navázání na megakaryocytový progenitorový TPO receptor, TPO iniciuje řadu signálních transdukčních událostí ke zvýšení produkce zralých megakaryocytů a krevních destiček. Trombopoetin má také stimulační účinky na primitivnější multilineární progenitory a kmenové buňky in vitro a na zvířecích modelech. Ukázalo se, že eltrombopag (Promacta) 2. generace s malou molekulou TPO-agonisty, eltrombopag (Promacta), zvyšuje počet krevních destiček u zdravých subjektů a u trombocytopenických pacientů s chronickou imunitní trombocytopenickou purpurou (ITP) a infekcí virem hepatitidy C (HCV). Eltrombopag se podává perorálně a v klinických studiích byl dobře snášen. Na rozdíl od rekombinantního TPO nebylo zjištěno, že by indukoval autoprotilátky. Eltrombopag získal 20. listopadu 2008 urychlené schválení FDA pro léčbu trombocytopenie u pacientů s chronickou imunitní (idiopatická) trombocytopenická purpura, kteří měli nedostatečnou odpověď na kortikosteroidy, imunoglobuliny nebo splenektomii.

Protože za trombocytopenii u pacientů s aplastickou anémií je odpovědný nedostatek megakaryocytů a snížená produkce krevních destiček, navrhujeme nyní tuto fázi 2, nerandomizovanou pilotní studii eltrombopagu u pacientů s aplastickou anémií s imunosupresivní léčbou refrakterní trombocytopenií.

Subjekty zahájí studijní medikaci perorální dávkou 50 mg/den (25 mg/den pro východní Asiaty), která bude podle klinické indikace zvýšena nebo snížena na nejnižší dávku, která udržuje stabilní počet krevních destiček vyšší nebo rovný 20 000/ mikroL nad základní linií při maximalizaci snášenlivosti. Odpověď na léčbu krevními destičkami je definována jako zvýšení počtu krevních destiček na 20 000/mikroL nad výchozí hodnotu za tři měsíce nebo stabilní počet krevních destiček s nezávislostí na transfuzi po dobu minimálně 8 týdnů. Erytroidní odezva u subjektů s hemoglobinem před léčbou nižším než 9 g/dl bude definována jako zvýšení hemoglobinu o více než 1,5 g/dl nebo rovné 1,5 g/dl bez podpory transfuze kompaktních červených krvinek (PRBC) nebo jako snížení jednotek transfuzí o absolutní počet alespoň 4 transfuzí PRBC po dobu osmi po sobě jdoucích týdnů ve srovnání s počtem transfuzí před léčbou v předchozích 8 týdnech. Neutrofilní odpověď bude definována u pacientů s absolutním počtem neutrofilů (ANC) před léčbou menším než 0,5krát 10(9)/l jako alespoň 100% zvýšení nebo absolutní zvýšení větší než 0,5krát 10(9)/l. Subjekty s odpovědí krevních destiček, erytroidů a/nebo neutrofilů po 12 týdnech mohou pokračovat v medikaci ve studii (rozšířený přístup), dokud nesplní kritéria mimo studii. Subjekty s odpovědí krevních destiček, erytroidů nebo neutrofilů po 12 týdnech mohou pokračovat v medikaci ve studii po další 4 týdny (pro zajištění způsobilosti), než obdrží souhlas se vstupem do části studie s rozšířeným přístupem. Pacienti mohou zůstat ve studii s rozšířeným přístupem, dokud nesplní kritéria mimo studii.

Primárním cílem je posoudit bezpečnost a účinnost perorálního agonisty trombopoetinového receptoru (agonisty TPO-R) eltrombopagu u pacientů s aplastickou anémií s trombocytopenií refrakterní na imunosupresivní léčbu.

Sekundární cíle zahrnují analýzu výskytu a závažnosti krvácivých epizod a dopad na kvalitu života.

Primárním cílovým parametrem bude část respondentů, kteří reagují na léky, jak je definováno změnami v počtu krevních destiček a/nebo požadavcích na transfuzi krevních destiček, hladinami hemoglobinu, počtem transfuzí červených krvinek nebo počtem neutrofilů, jak je měřeno podle kritérií International Working Group a profilem toxicity jako měřeno pomocí kritérií CTCAE. Odpověď na léčbu krevními destičkami je definována jako zvýšení počtu krevních destiček na 20 000/mikroL nad výchozí hodnotu za tři měsíce nebo stabilní počet krevních destiček s nezávislostí na transfuzi po dobu minimálně 8 týdnů. Erytroidní odpověď u subjektů s hemoglobinem před léčbou nižším než 9 g/dl bude definována jako zvýšení hemoglobinu o více než nebo rovné 1,5 g/dl nebo snížení jednotek transfuze PRBC alespoň o 50 % během osmi po sobě jdoucích týdnů před hodnocením odpovědi ve srovnání s počtem transfuzí před léčbou v předchozích 8 týdnech. Neutrofilní odpověď bude definována u pacientů s absolutním počtem neutrofilů (ANC) před léčbou menším než 0,5krát 10(9)/l jako alespoň 100procentní zvýšení ANC nebo zvýšení ANC větší než 0,5krát 10(9)/l .

Sekundární koncové body budou zahrnovat výskyt krvácení; změny sérové ​​hladiny trombopoetinu (měřeno pomocí enzymatického imunosorbentního testu, R&D Systems) a kvality života související se zdravím (měřeno 36-položkovým krátkým formulářem studie Medical Outcomes Study General Health Survey, verze 2 [SF36v2J]; Kvalita- Metrické) měřeno po 12 týdnech.