Definice mozkového fenotypu dětí s Williamsovým syndromem

Williamsův syndrom (WS) je vzácná porucha způsobená hemizygotní mikrodelecí o velikosti přibližně 1,6 megabází na chromozomálním pruhu 7q11.23, typicky spontánní mutací. Porucha je charakterizována souborem jedinečných neuropsychiatrických projevů, včetně výrazných vizuoprostorových konstrukčních deficitů a hypersociability. Protože geny zapojené do WS jsou známé, studium nervových mechanismů ve WS poskytuje privilegované prostředí pro zkoumání genetických vlivů na komplexní mozkové funkce způsobem zdola nahoru.

Předchozí neurozobrazovací studie dospělých s WS vedly k jasnému vymezení fenotypu mozku WS. Základem kognitivního znaku syndromu, poruchy visuoprostorové konstrukce, je neurostrukturální anomálie (snížený objem šedé hmoty) a přilehlá abnormální neurální funkce v oblasti parietálního sulku dorzálního proudu vizuálního zpracování. Jemné strukturální změny hipokampu spolu s abnormalitami v regionálním průtoku krve mozkem, neurofunkční aktivací a koncentrací N-acetylaspartátu také přispívají k vizuoprostorovému fenotypu. Základem sociálních kognitivních rysů syndromu jsou strukturální a funkční abnormality v orbitofrontálním kortexu, důležité afektivní a sociální regulační oblasti, která se účastní regulační sítě fronto-amygdala, která je u WS nefunkční.

Zjištění u dospělých pacientů s WS vytvořila paradigma pro identifikaci mozkových fenotypů spojených se specifickými geny a pro vedení výzkumu zaměřeného na pochopení mechanismu, kterým se genové efekty převádějí v mozku do klinických jevů. Je však jasné, že kognitivní a behaviorální poruchy ve WS se objevují v průběhu dětství a dospívání z komplexní souhry změněných nervových systémů, které je třeba studovat z vývojové a translační perspektivy. Abychom splnili tento požadavek, navrhujeme průřezovou a podélnou neurozobrazovací studii dětí s WS, abychom sledovali vznik a modifikaci změněných nervových obvodů pozorovaných u dospělé populace. S neinvazivním multimodálním zobrazováním magnetickou rezonancí včetně strukturální MRI, funkční MRI (fMRI) a MRI difúzního tenzoru navrhujeme zaměřit se na ty nervové systémy spojené s klíčovými klinickými rysy (např. porucha zrakověprostorové konstrukce a abnormální sociální kognice). Použijeme experimentální metody dříve úspěšné při hodnocení kognitivního a emočního zpracování u dospělé populace. Pro neurofunkční studie je každé paradigma úlohy optimalizováno tak, aby poskytovalo adekvátní statistickou sílu pro mapování jednoho předmětu a aby bylo přístupné pro malé děti. Strukturální studie MRI navíc umožňují hloubkové sledování strukturálních změn, včetně změn v poměru šedé a bílé hmoty a integrity traktů bílé hmoty v mozku. Budou odebrány vzorky krve pro genetickou analýzu. Sto dětí s klasickými delecemi WS, děti s menšími delecemi a děti s duplikacemi spolu s 50 jejich nepostiženými sourozenci bude studováno v klinickém centru NIH ve dvouletých intervalech pro opakované neurozobrazovací studie. Kromě toho bude také studováno přibližně 115 nepříbuzných zdravých dětí. Úlohy fMRI budou pilotovány na patnácti z nich. Budeme pokračovat ve studiu dětí zapsaných do tohoto protokolu po dovršení 18 let, abychom určili vývojovou trajektorii struktury a funkce mozku od dětství do dospělosti. Kromě toho bude padesát dospělých s klasickými delecemi WS, ti s menšími delecemi a ti s duplikacemi studováno v klinickém centru NIH ve dvouletých intervalech pro opakované neurozobrazovací studie, aby se pro náš zobrazovací protokol stanovily dobré konečné body pro dospělé. Studium dospělých s WS a abnormalitami genetické oblasti WS se stejnými úkoly a skenerem, jaké se používají pro děti, nám umožní vytvořit srovnávací skupinu dospělých WS, se kterou lze děti přímo porovnávat, a také nám umožní lépe určit zrání neurální struktury a fungovat ve WS až do dospělosti. Typicky se vyvíjející děti, které budeme i nadále studovat po dosažení 18 let, budou sloužit jako kontrolní srovnávací skupina pro dospělé s WS.

Primární výsledná měřítka zahrnují velikost a integritu šedé a bílé hmoty; afunkční MRI BOLD odpovědi během klidu, kognitivní a emoční zpracování informací; Měření anizotropie DTI traktů bílé hmoty; tkáňová perfuze (průtok krve) měřená pomocí arteriálního spinového značení (ASL); a vodní frakce myelinu mcDespot.

Sekundární výsledky měření zahrnují vztah neuropsychologického hodnocení a genotypizace k výsledkům zobrazení.

Náš dřívější úspěch při vymezování mozkového fenotypu u dospělých pacientů s WS poskytne zásadní kontext, ve kterém lze nahlížet na vznik a modifikaci těchto abnormalit nervového okruhu z vývojové perspektivy u dětí s WS a ze kterého lze zahájit translační studie specifických genových účinků na mozkové a behaviorální fenotypy.