Studie lidí s infekcí HIV, kteří mají vysokou virovou zátěž navzdory kombinované antiretrovirové terapii

Kombinovaná antiretrovirová terapie (ART) dramaticky zlepšila přežití u jedinců s infekcí virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1). Navzdory nedávnému vývoji účinnějších režimů s menší toxicitou a nižším zatížením pilulkami zůstává subpopulace subjektů, kterým se během léčby nedaří dosáhnout a udržet virovou supresi. Mezi faktory, o nichž je známo, že přispívají k virologickému selhání, patří suboptimální adherence, léková rezistence, suboptimální účinnost režimu, postupné zavádění jednotlivých léků do selhávajícího režimu a snížená expozice ART v důsledku zhoršené absorpce léku nebo farmakokinetických interakcí lék-lék.

Jedná se o přirozený protokol s intenzivním pozorováním, jehož cílem je charakterizovat a zvládat subjekty infikované HIV, u kterých bylo zdokumentováno virologické selhání při jejich současném režimu a u kterých došlo k virologickému selhání při splnění jednoho z následujících kritérií:

1. Dokumentované virologické selhání při alespoň 1 předchozím režimu ART a alespoň 2 po sobě jdoucích měřeních HIV RNA plazmy >1 000 kopií/ml, včetně poslední dokumentované hodnoty, při současném předepsaném režimu ART po dobu alespoň 6 měsíců; nebo
2. Zdokumentovaná rozsáhlá rezistence na nejméně 3 třídy ARV léků a přetrvávající plazmatická virémie (HIV RNA > 1 000 kopií/ml po dobu > 6 měsíců) navzdory četným změnám režimu, bez ohledu na to, jak dlouho byl subjektu předepsán jeho aktuální režim.

Předpokládáme, že u velké části účastníků zařazených do tohoto protokolu je non-adherence, s lékovou rezistencí nebo bez ní, nejčastějším důvodem virologického selhání. Dalším cílem studie je posoudit dopad 7denní, samostatně řízené, přímo pozorované terapie (iDOT) nebo 7denní ambulantní, samostatně řízené elektronické přímo pozorované terapie (eDOT) na kinetiku HIV RNA, když účastníci obdrží své předzápisové ART režimy. Během období iDOT si účastníci vyžádají své ARV léky v předem domluveném čase, který odráží jejich domácí léčebný plán. Pokud tak neučiní, zaznamená se a léky pak zajistí ošetřující personál. Odběr krve bude proveden 1., 3., 5. a 8. den. Účastníci budou propuštěni 8. den po ranním odběru krve. Během období eDOT budou účastníci předkládat videozáznamy, jak užívají léky v naplánovanou dobu po dobu 7 dnů. Připomenutí (např. služba krátkých zpráv [SMS], push notifikace) budou zaslány účastníkům, pokud neodesílají své videozáznamy 2 hodiny po plánovaném čase. Účastníci, kteří používají eDOT, se dostaví do klinického centra NIH v den 1 a vrátí se v den 8, aby jim odebrali krev na HIV RNA a bezpečnostní laboratoře podle protokolu. Provedena bude také adherence a psychosociální posouzení. Plazmatické koncentrace z alespoň jednoho ARV léčiva v režimu budou měřeny první a poslední den iDOT/eDOT, aby se určilo, zda suboptimální plazmatická koncentrace léčiva byla přispívajícím faktorem k virologickému selhání.

Přibližně do 2 týdnů, nejpozději však do 4 týdnů, po iDOT/eDOT (fáze po iDOT/eDOT), výzkumný tým zhodnotí výsledky kinetiky virové zátěže HIV-1, aktuální a kumulativní genotypové a/nebo fenotypové rezistence testy, anamnéza a odpovědi ART a další identifikované faktory, které mohly přispět k selhání léčby (jako jsou souběžné léky, anamnéza antiretrovirových nežádoucích účinků a psychosociální bariéry). Tým poté navrhne nový, individualizovaný léčebný plán pro každého účastníka. Účastníci budou buď pokračovat ve svém předregistračním režimu ART, nebo obdrží nový, individuálně přizpůsobený režim, který se skládá z ARV schválených FDA.

Alternativně se mohou účastníci zapsat do klinické studie pro hodnocené ARV nebo mohou získat rozšířenou přístupovou léčbu, pokud je k dispozici jedna z možností.

Nové režimy zahájené z důvodu virologického selhání budou monitorovány během následného 7denního samořízeného iDOT nebo 7denního samořízeného eDOT. Účastníci budou po iDOT/eDOT sledováni v týdnech 2 (plus/minus 3 pracovní dny), 4 (plus/minus 3 pracovní dny), 8 (plus/minus 7 dní) a 12 (plus/minus 7 dní), a poté každé 3 měsíce (plus/minus 2 týdny) po dobu až 2 let, s možností prodloužení účasti na delší dobu, pokud bude pokračovat výzkumný zájem, jak určí studijní tým. Stejný léčebný plán lze opakovat, pokud účastník nereaguje na nový režim.

U vybrané skupiny subjektů, kterým se nepodařilo dosáhnout virové suprese, může být použita pokročilá analýza variant HIV-1 pro pokus o identifikaci přítomnosti menšinových variant rezistentních vůči lékům. Tato analýza bude použita jako doplňková informace pro vytvoření nových režimů pro tuto skupinu účastníků. Vzorky plazmy, séra a mononukleárních buněk periferní krve budou uchovávány pro další hodnocení virologického vývoje a dalších faktorů, které mohou u této populace přispívat k selhání léčby.