Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie kombinované léčby ruxolitinibem a decitabinem pro akcelerovanou fázi MPN nebo post-MPN AML

26. února 2019 aktualizováno: John Mascarenhas

Multicentrická studie fáze I/II s ruxolitinibem v kombinaci s decitabinem u pacientů s akcelerovanou fází myeloproliferativního novotvaru (MPN) nebo post-MPN AML

Účelem této studie je otestovat bezpečnost a snášenlivost ruxolitinibu v různých dávkových hladinách v kombinaci s decitabinem a účinnost ruxolitinibu v kombinaci s decitabinem u pacientů s akcelerovanou nebo blastickou fází myeloproliferativního novotvaru (MPN), což je skupina onemocnění kostní dřeně, ve které se tvoří nadbytečné buňky. Ruxolitinib je lék, který je schválen Federálním úřadem pro léčiva (FDA) pro léčbu pacientů s pokročilými formami myelofibrózy. Inhibuje proteiny Jak, které jsou u MPN často abnormální. Nedávná klinická studie ukázala, že léčba ruxolitinibem by mohla u některých pacientů s tímto onemocněním přejít do remise. Decitabin je chemoterapie schválená Federálním úřadem pro léčiva (FDA), která se používá k léčbě akutní leukémie. U některých pacientů funguje, ale většina pacientů s akcelerovanou a blastickou MPN na léčbu nereaguje. Ruxolitinib a decitabin budou v této studii kombinovány, aby se zjistilo, jaká dávka těchto dvou léků je společně bezpečná. Použití ruxolitinibu v kombinaci s decitabinem je experimentální. Vyšetřovatelé chtějí zjistit, jaké účinky, dobré a/nebo špatné to má na pacienta a nemoc.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

V současné době neexistuje žádná standardní léčba MF-BP nebo MF-AP. Výzkumníci se domnívají, že kombinace ruxolitinibu a DEC je kandidátským přístupem k léčbě MF-BP/MF-AP, který si zaslouží prozkoumání na základě současného chápání biologie onemocnění a nově vznikajících preklinických údajů. Molekulární patogeneze MPN a progrese do blastové fáze je téměř jistě způsobena komplexní kombinací genových mutací (JAK2V617F, MPL) a epigenetických alterací (IDH1/2, IKZF1, EZH2, TET2), které vyvrcholí vznikem leukemických klonů. Nedávné důkazy naznačují, že protein JAK2V617F se může lokalizovat v jádře a ovlivnit globální vzorce methylace DNA, což může vést ke genomové nestabilitě a progresi onemocnění. Předpokládá se, že inhibice JAK-STAT zprostředkované buněčné proliferace a přežití ve spojení s reverzí hypermethylace DNA tumor supresorových genů bude mít alespoň aditivní, ne-li synergický účinek při indukci apoptózy buněk patřících k malignímu myeloidnímu klonu. Korelační studie provedené v rámci studie Private a Confidential MPD-RC 109 Ruxolitinib + Decitabin kombinace inhibitoru JAK2 a inhibitoru DMNT1 u pacientů s MPN-BP by prozkoumaly účinek na stav metylace různých promotorů genů a také vliv na genovou expresi chromatinu příbuzných proteinů a nakonec přežití leukemických buněk. Sekvenční podávání inhibitoru JAK2 následované inhibitorem DNMT by také potenciálně posloužilo k překonání účinků epigenetických lézí nezávislých na JAK2, které vedou k MPN-BP. Kromě toho byl popsán myší model leukemické transformace. V tomto modelu je kostní dřeň získaná z myší s nulovým Tp53 retrovirálně transdukována Jak2V617F a transplantována do dárcovských myší C56BL/6. U transplantovaných myší se vyvine MPN, která progreduje do AML. Studie léčiv in vitro využívající kostní dřeň z těchto leukemických myší prokázaly, že expozice decitabinu nebo ruxolitinibu inhibuje tvorbu kolonií v testu tvorby kolonií na methylcelulóze. Důležité je, že kombinace decitabinu a ruxolitinibu v tomto testu významně snižuje tvorbu kolonií ve srovnání s oběma léky samostatně (Rampal et al. ASH 2012 oral abstract 808), čímž poskytuje předklinický důkaz pro zde navrženou kombinační studii.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

49

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Spojené státy, 63110
        • Washington University of St. Louis
    • New York
      • Buffalo, New York, Spojené státy, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Spojené státy, 10032
        • Columbia University Medical Center
      • New York, New York, Spojené státy, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
      • New York, New York, Spojené státy, 10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
    • North Carolina
      • Winston-Salem, North Carolina, Spojené státy, 27157
        • Wake Forest University Baptist Medical Center
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Spojené státy, 44195
        • Cleveland Clinic Taussig Cancer Center Institute
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104
        • University of Pennsylvania

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Akcelerovaná fáze MPN definovaná 10%-19% blasty v periferní krvi nebo kostní dřeni a průkazem dysplastických rysů dřeně se současnou diagnózou esenciální trombocytémie (ET), polycythemia vera (PV) nebo primární myelofibrózy (PMF) nebo diagnózou akutní myeloidní leukémie, jak je definována 20% blasty v krvi nebo kostní dřeni po předchozí diagnóze ET, PV nebo PMF.
  • >18 let
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stav výkonnosti 0-2. Pacienti s výkonnostním stavem ECOG 3 budou vhodní, pokud se zkoušející bude domnívat, že nižší výkonnostní stav je způsoben výhradně akcelerovanou nebo blastickou fází MPN, a nikoli jinou komorbiditou.
  • Přijatelné funkce orgánů před studií během screeningu, jak jsou definovány jako: Celkový bilirubin < 1,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud není způsoben Gilbertovou chorobou nebo hemolýzou, aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5násobek ULN, sérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (tj. hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře.
  • Pacienti, kteří nejsou kandidáty na aloštěp nebo jej odmítli.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

  • Podstoupili chemoterapii nebo experimentální terapii, s výjimkou hydroxyurey, do 4 týdnů od vstupu do studie. Předchozí léčba buď ruxolitinibem nebo decitabinem jako samostatnými látkami nevylučuje způsobilost. Předchozí transplantace kmenových buněk rovněž nevylučuje způsobilost, pokud byla splněna další kritéria pro zařazení/vyloučení.
  • Pacienti s akutní myelofibrózou jsou vyloučeni.
  • Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, hepatitidy, pacientů pozitivních na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, ventrikulární arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování studijních požadavků.
  • Jiné léky, závažné akutní/chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie, což by podle úsudku zkoušejícího způsobilo, že subjekt nevhodné pro vstup do této studie.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Myeloproliferativní novotvary
V I. fázi zvyšování dávek ruxolitinibu v kombinaci s decitabinem v dávce 20 mg/m2 denně intravenózně po dobu 5 dnů. Předpokládá se počáteční dávka ruxolitinibu 10 mg perorálně dvakrát denně s plánovaným zvyšováním dávky o 15 mg perorálně dvakrát denně, 25 mg perorálně dvakrát denně a 50 mg perorálně dvakrát denně. Dávka může být také snížena na 5 mg perorálně dvakrát denně, pokud jsou pozorovány toxicity omezující dávku (DLT) při počáteční dávce 10 mg. Pacienti budou dostávat ruxolitinib jako monoterapii po dobu prvních 7 dnů, poté bude 8. den podáván decitabin po celkem 5 po sobě jdoucích dnů. Pacienti budou pokračovat v ruxolitinibu v přidělené dávce během prvního cyklu a mohou snížit dávku pro specifikovanou toxicitu počínaje druhým cyklem. Pacienti ve fázi II začnou s doporučenou dávkou fáze II (RPTD) ruxolitinibu v kombinaci s decitabinem v dávce 20 mg/m2 denně intravenózně po dobu 5 dnů.
Lék: Ruxolitinib
Ruxolitinib bude podáván v dávkách 5 mg, 10 mg, 15 mg nebo 25 mg perorálně každých 12 hodin v průběhu léčebného cyklu.
Lék: Decitabin
Decitabin se podává intravenózně v dávce 20 mg/m2 denně po dobu 5 dnů. Následné cykly decitabinu mohou být podávány ve 4týdenních intervalech podle klinické tolerance. Léčba decitabinem může být odložena až o 2 týdny, aby se umožnilo zotavení z nehematologické toxicity během prvních 6 cyklů a až o 2 týdny poté pro hematologické toxicity. První léčebný cyklus bude trvat 35 dní a bude hodnotitelným obdobím pro stanovení DLT a RPTD u pacientů zařazených pouze do fáze I. Následné léčebné cykly budou trvat 4-6 týdnů, jak je definováno podáváním decitabinu.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Maximální tolerovaná dávka (MTD)
Časové okno: až 5 týdnů
Bezpečnost a účinnost ruxolitinibu při použití v kombinaci s decitabinem. MTD je definována jako nejvyšší studovaná dávka, pro kterou je výskyt (Dose Limiting Toxicity) DLT alespoň 33 %.
až 5 týdnů
Toxicita omezující dávku (DLT)
Časové okno: až 5 týdnů
Bezpečnost a účinnost ruxolitinibu při použití v kombinaci s decitabinem. DLT budou definovány jako ty nežádoucí účinky vyskytující se v prvních 5 týdnech po zahájení terapie, které jasně nesouvisejí s onemocněním.
až 5 týdnů

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Doporučená dávka II. fáze (RPTD)
Časové okno: až 20 týdnů
Bezpečnost a snášenlivost lékové kombinace ruxolitinib a decitabin. RPTD je úroveň dávky pod MTD, pro kterou je výskyt DLT < 33 %.
až 20 týdnů

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

John Mascarenhas

Spolupracovníci

National Cancer Institute (NCI)
Incyte Corporation
Myeloproliferative Disorders-Research Consortium

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. února 2014

Primární dokončení (Aktuální)

20. července 2018

Dokončení studie (Aktuální)

20. července 2018

Termíny zápisu do studia

První předloženo

27. února 2014

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

28. února 2014

První zveřejněno (Odhad)

3. března 2014

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

28. února 2019

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

26. února 2019

Naposledy ověřeno

1. února 2019

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • GCO 13-1816
  • MPD-RC 109 (Jiný identifikátor: Myeloproliferative Disorders-Research Consortium)
  • P01CA108671 (Grant/smlouva NIH USA)

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Ruxolitinib

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Mongolia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit