Účinky adrenokortikotropního hormonu (ACTH) na myelinizaci u pacientů s RS

Tento návrh pilotní studie je navržen tak, aby provedl chronologické měření MWF v nových lézích zvyšujících kontrast u subjektů léčených ACTH během akutní exacerbace RS.

Počáteční cyklus ACTH (H.P. Acthar®) bude podáván podle doporučení v příbalovém letáku, subkutánní denní dávka 80-120 mg jednotek denně po dobu 2-3 týdnů. Nicméně, jak je doporučeno v příbalovém letáku, dávkování může být individualizováno podle zdravotního stavu každého subjektu. Proto může být frekvence a dávka léku stanovena s ohledem na závažnost onemocnění a počáteční odezvu subjektu. Typické dávkování pro exacerbaci RS je 80 mg/den po dobu 3-5 dnů a očekává se, že toto bude počáteční dávkování pro většinu subjektů.

Subjekty s RS zapsané do této studie budou randomizovány do:

Jednorázová léčba: 80 mg/den ACTH po dobu 3–5 dnů (Dávku lze upravit na základě individuálních potřeb subjektů až na 80–120 mg jednotek denně po dobu 2–3 týdnů.)

Měsíční léčby: 80 mg/den ACTH po dobu 3-5 dnů (Dávku lze upravit na základě individuálních potřeb subjektů až na 80-120 mg jednotek denně po dobu 2-3 týdnů.), následně měsíčně 80 mg/den ACTH po dobu 3 dnů po dobu až 12 měsíců léčby.

Centrum roztroušené sklerózy Judith Jaffe má v současné době více než 1000 subjektů v klinické a MRI databázi. Subjekty, které podepsaly souhlas s databází, budou mít standardní péče MRI skeny monitorovány na nové zvětšující se léze; toto se bude muset opakovat pouze v případě, že počáteční skenování není dokončeno v našem centru RS podle našeho současného klinického protokolu. Všechny subjekty RRMS s novými zesilujícími lézemi budou zvažovány pro studii a osloveny s ohledem na účastnické subjekty, které jsou považovány za kandidáty a souhlasí se studií, subjekty budou poté randomizovány (1:1), aby podstoupili jeden cyklus ACTH následovaný měsíčními pulzy vs. dostávali pouze jeden cyklus léčby ACTH. Všichni jedinci budou mít následná vyšetření magnetickou rezonancí za 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců po nástupu léze pro celkem 3 další skenování. Pokud je u pacienta identifikováno, že má zvětšující se léze ze skenu MRI, který nebyl získán prostřednictvím naší databáze, bude během studie získán další snímek, který bude sloužit jako základní linie MRI. Všichni jedinci dostanou první cyklus ACTH do 4 týdnů od detekce nové léze.

Roztroušená skleróza (RS) je biologicky i klinicky velmi dynamické onemocnění, které se vyznačuje časově složitým obrazem zánětu, demyelinizace/remyelinizace a ztráty axonů. Bylo prokázáno, že cyklus demyelinizace a remyelinizace probíhá u lézí RS (1,2). Vysoké dávky kortikosteroidů byly základem léčby relapsů RS. Léčba kortikosteroidy zkracuje dobu do zotavení z relapsů, pravděpodobně alespoň částečně kvůli jejich protizánětlivým účinkům. Navzdory svým protizánětlivým vlastnostem bylo prokázáno, že kortikosteroidy narušují a oddalují remyelinizaci na zvířecích modelech RS (3,4) a existuje jen málo klinických důkazů o dlouhodobějším příznivém účinku. Gel adrenokortikotropního hormonu (ACTH), dlouhodobě působící formulace plné sekvence ACTH, která zahrnuje další proopiomelanokortinové (POMC) peptidy, je považován za alternativu ke kortikosteroidům v léčbě relapsů (v současnosti schválen FDA pro tuto indikaci). ACTH gel má přímé protizánětlivé a imunomodulační účinky v centrálním nervovém systému (CNS). Tyto účinky jsou zprostředkovány nejen prostřednictvím indukce produkce endogenních kortikosteroidů, ale také prostřednictvím účinků na melanokortinové receptory (5). Studie ukázaly, že ACTH a další melanokortiny mohou snižovat neurozánětlivé reakce (6) a bylo prokázáno, že ACTH chrání zralé oligodendrocyty před poškozením souvisejícím se zánětem a excitotoxicitou (7). V současnosti však existuje nedostatek studií využívajících pokročilejší metriky MRI k určení, zda ACTH může mít reparativní a neuroprotektivní vlastnosti u subjektů s RS. Navrhujeme studovat měsíční kúry ACTH u subjektů s novými lézemi a porovnat je s jednorázovou léčbou ACTH pro novou aktivitu. Předpokládáme, že pokračující expozice protizánětlivým účinkům ACTH na nové léze by byla lepší než podpora remyelinizace ve srovnání s jednorázovou léčbou. Vzhledem k tomu, že většina endogenní remyelinizace začíná během několika měsíců po rozvoji léze a pravděpodobně bude nejvýraznější v několika následujících měsících, k měření tohoto procesu je s největší pravděpodobností dostatečná jednoletá studie.

T2 relaxometrie je zobrazovací technika MR, při které se získá série T2 vážených obrazů v různých časech echa a příspěvek vody spojený s myelinem a dalšími tkáňovými kompartmenty lze rozlišit pomocí analýzy křivky rozpadu T2(8). Bylo prokázáno, že relativní příspěvek myelinové vody, reprezentovaný jako frakce myelinové vody (MWF), vysoce koreluje s histologickým měřením myelinu na zvířecích modelech (9) a ex-vivo mozku (10,11) a byl aplikován na MS předměty (12). Histologická korelace T2 relaxometrie s obsahem myelinu z ní činí vynikajícího kandidáta jako biomarker pro obsah myelinu a bylo zjištěno, že je reprodukovatelným a citlivým markerem, který se časem mění (13-16). Prostřednictvím aplikace multi-slice 2D T2prep spirální gradientní echo (GRE) zobrazení lze efektivně získat data T2 (17,18) a dále jsme optimalizovali sekvenci 3D T2prep GRE ve 3T, pro kterou lze dosáhnout plného pokrytí mozku do 10 minut (19). Jedna z hlavních výhod použití T2 relaxometrie a MWF jako náhrady za myelin oproti jiným pokročilým modalitám MR spočívá ve spektru T2 (analýza křivky rozpadu T2). Jak MWF, tak extracelulární T2 složka (střední pík) v T2 spektru) se mohou zvýšit s edémem (20), takže jakmile se extracelulární zásoba stabilizuje, můžeme zajistit, že jakákoli změna MWF je skutečným odrazem myelinizace.

Primárním cílem této studie je určit, zda měsíční pulzní dávky třídenní kúry ACTH (H.P. Acthar®) jsou účinnější při obnově myelinu po 12 měsících, měřeno pomocí MWF, u nových lézí roztroušené sklerózy ve srovnání s jedním cyklem léčby.

Hlavním sekundárním cílem je využít každé tři měsíce měření MWF ke stanovení maximální doby remyelinizace u nových lézí roztroušené sklerózy, pokud jsou sledovány v průběhu 12 měsíců.