Epacadostat (INCB24360) v kombinaci se sirolimem u pokročilé malignity

Kritéria pro zařazení:

Účastníci musí splnit všechna kritéria pro zařazení, aby se mohli zúčastnit této studie.

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Předchozí léčba alespoň jednou linií systémové terapie.

• Eskalace dávky: jedinci s pokročilým a neresekovatelným solidním nádorem, kteří progredovali na alespoň jedné linii systémové terapie a neexistuje žádná schválená terapie nebo standardní terapie s prokázaným klinickým přínosem; a všichni jedinci s NSCLC s pozitivní mutací T790M progredovali na osimertinibu.

  *Poznámka - Měřitelnost onemocnění není vyžadována pro eskalaci dávky.

• Rozšíření dávky: jedinci s metastatickým nebo rekurentním NSCLC, kteří progredovali alespoň na jedné linii systémové terapie metastatického nebo recidivujícího onemocnění, která musí zahrnovat inhibitor anti PD-1 nebo PD-L1 a musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 a dostupný nádor pro biopsii. Molekulární stav receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a kinázy anaplastického lymfomu (ALK) musí být posouzen pro neskvamózní NSCLC. U pacientů s aktivující mutací EGFR nebo uspořádáním genu ALK musí progredovat alespoň jeden inhibitor kinázy.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) #0-2.

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Leukocyty ≥ 3 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mikrolitr (mcL)
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9 gramů na decilitr (g/dl)
  • Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • Alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamová pyruvická transamináza (SPGT) ≤ 2,5 X ULN
  • Hladina alkalické fosfatázy (ALP) ≤ 2,5 X ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 X ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min
  • Poznámka: Subjekty s kostními metastázami a bez jaterních metastáz na screeningovém snímku se mohou zapsat, pokud je ALP < 5 X ULN. Subjekty s metastázami v játrech se mohou zapsat, pokud jsou všechny AST/ALT/ALP < 5 X ULN. Vyloučeni však budou jedinci s rozsáhlými jaterními metastázami, které zaujímají více než 50 % jaterního parenchymu.
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

• Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po jejím ukončení, souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

  • Žena ve fertilním věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

    • neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
    • Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících)

Kritéria vyloučení:

Účastníci splňující některá z vylučovacích kritérií na začátku studie budou z účasti ve studii vyloučeni.

• Současné nebo předpokládané použití jiných zkoumaných látek během účasti na této studii.
• Účast v jakékoli jiné studii, ve které došlo k přijetí zkoumaného studovaného léku během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou.
• Subjekty, které dostaly inhibitor IDO. Jedinci, kteří dostávali jiné inhibitory imunitního kontrolního bodu (např. anti-PD-1, anti-PD-L1 a jakákoli jiná léčba cílená na T-buňky) bude povolena. Subjekty, které dostaly experimentální vakcíny nebo jiné imunitní terapie, by měly být prodiskutovány s hlavním zkoušejícím (PI), aby se potvrdila způsobilost.
• Subjekty, které dostaly sirolimus, everolimus, temsirolimus nebo jakékoli jiné činidlo pro současnou malignitu, která se teoreticky zaměřuje na fosfoinositid 3-kinázu (PI3K), AKT a/nebo mTOR.

• Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) ≥ 3. stupně při léčbě imunoterapií, včetně léčby anti-cytotoxickým T-lymfocytárním antigenem 4 (CTLA-4) a anti-PD-1/PD-L1, nebo jakákoli nevyřešená irAE > 1. stupně .

  *Poznámka: Předchozí imunitně podmíněná oční toxicita jakéhokoli stupně je vyloučena.

• Subjekty, které z jakéhokoli důvodu dostávají imunosupresivní léčbu, včetně chronického užívání systémového steroidu nebo ekvivalentu prednisonu v dávkách ≥ 10 miligramů denně (mg/den) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Použití inhalačních nebo topických steroidů nebo systémových kortikosteroidů < 10 mg je povoleno.
• Subjekty, které podstoupily předchozí radioterapii během 2 týdnů léčby. Subjekty se musely zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovaly kortikosteroidy a neměly radiační pneumonitidu.
• Pacient dostal chemoterapii během 3 týdnů před vstupem do studie nebo se dostatečně nezotavil (tj. vyšší než stupeň 1. PI bude posuzovat stav zotavení pacienta) z nežádoucích příhod způsobených činidly podanými před více než 3 týdny. Výjimkou jsou stabilní chronické toxicity, u kterých se neočekává jejich vymizení, jako je periferní neurotoxicita, alopecie a únava.
• Předchozí monoklonální protilátka během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se neobnovila (≤ 1. stupeň nebo na začátku) z AE kvůli činidlům podaným více než 4 týdny dříve. Výjimkou z tohoto pravidla by bylo použití denosumabu.
• Mozkové metastázy: Symptomatické, nestabilní nebo onemocnění vyžadující léčbu steroidy.

• Jedinci s jakýmkoli aktivním nebo neaktivním autoimunitním procesem (např. revmatoidní artritida, středně závažná nebo závažná psoriáza, roztroušená skleróza, zánětlivé onemocnění střev atd.) nebo kteří dostávají systémovou terapii autoimunitního nebo zánětlivého onemocnění.

  *Výjimky zahrnují subjekty s vitiligem, hypotyreózou stabilní na hormonální substituci, kontrolovaným astmatem, diabetem typu I, Gravesovou chorobou, Hashimotovou chorobou nebo se schválením PI.

• Důkaz nebo jakákoliv anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy včetně symptomatické a/nebo pneumonitidy vyžadující léčbu.
• viremie viru hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV) nebo riziko reaktivace HBV. Deoxyribonukleová kyselina (DNA) viru hepatitidy B a testování na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA) musí být nedetekovatelné. Riziko reaktivace HBV je definováno jako pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B
• Subjekty s klinickým stavem, kdy subjekty nemusí tolerovat imunitně zprostředkovanou hepatotoxicitu. To zahrnuje rozsáhlé jaterní metastázy (viz KRITÉRIA ZAHRNUTÍ), nadměrný příjem alkoholu (muži > 4 nápoje/den, ženy > 2 nápoje > den) a užívání paracetamolu > 2 g/den. Podle brožury vyšetřovatele INCB24360.
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního EKG, který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný. Screeningový korigovaný QT interval (QTcF) > 480 ms je vyloučen. Subjekty s blokem levého raménka jsou vyloučeny.
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba léčby jakýmikoli léky nebo látkami, které jsou inhibitory nebo induktory CYP3A4.
• Známá alergie nebo reakce na kteroukoli složku buď lékové formy studie. Jakákoli anamnéza serotoninového syndromu (SS) po podání 1 nebo více serotonergních léků.
• Těhotná nebo kojící. Existuje potenciál pro vrozené abnormality a tento režim může poškodit kojence.
• Použití jakéhokoli inhibitoru A9 (UGT1A9) člena rodiny 1 UDP glukuronosyltransferázy od screeningu až po období sledování, včetně následujících: diklofenak, imipramin, ketokonazol, kyselina mefenamová a probenecid.
• Subjekty užívající inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) nebo lék, který má významnou MAOI aktivitu (meperidin, linezolid, methylenová modř) během 21 dnů před screeningem.