Zdravá dobrovolná farmakokinetika (PK)/farmakodynamika (PD), studie bezpečnosti a snášenlivosti Andexanetu u zdravých japonských a kavkazských subjektů

Kritéria pro zařazení:

1. Musí být v přiměřeně dobrém zdravotním stavu, jak určí zkoušející na základě anamnézy, úplného fyzikálního vyšetření (včetně měření krevního tlaku a tepové frekvence), 12svodového EKG a klinických laboratorních testů. Subjekty s dobře kontrolovanými, chronickými, stabilními stavy (např. kontrolovaná hypertenze, diabetes nezávislý na inzulínu, osteoartritida, hypotyreóza) mohou být zařazeni na základě klinického úsudku zkoušejícího.
2. Pro všechny kohorty kromě kohorty 5 musí být subjekty japonského etnika, které je definováno jako mající čtyři etnické japonské prarodiče. Subjekty nemusí žít mimo Japonsko déle než 10 let. Pro kohortu 5 musí být subjekty kavkazské rasy.
3. V době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) musí být ve věku 18 až 75 let včetně.
4. Souhlasí s tím, aby byly jakékoli dietní nebo výživové doplňky zkontrolovány zkoušejícím a případně drženy během studie, pokud to doporučí zkoušející. Standardní multivitaminové a minerální doplňky budou povoleny.

5. Souhlasí s dodržováním antikoncepčních a reprodukčních omezení studie:

   • Muži, jejichž sexuální partnerka je v plodném věku a/nebo kteří nejsou monogamní, musí po celou dobu studie používat dvě přijatelné metody antikoncepce, z nichž alespoň jedna musí být bariérová (např. a po dobu alespoň 1 měsíce po podání studovaného léčiva; a muži se musí zdržet pokusu zplodit dítě nebo darovat sperma během 1 měsíce po podání studovaného léku. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
   • Muži, kteří hlásí chirurgickou sterilizaci (např. oboustrannou vazektomii), museli podstoupit tento zákrok alespoň 6 měsíců před podáním studovaného léku.
   • Chirurgické sterilizační postupy by měly být podpořeny klinickou dokumentací a zaznamenány v části Relevantní anamnéza/Aktuální zdravotní stavy ve formulářích kazuistiky (CRF).
   • Ženy ve fertilním věku musí používat dvě lékařsky přijatelné metody antikoncepce, z nichž alespoň jedna musí být bariérová (např. nehormonální nitroděložní tělísko plus kondom, spermicidní gel plus kondom, bránice plus kondom). čas screeningu a po dobu trvání studie, alespoň 1 měsíc po podání studovaného léku. Poznámka: Používání perorální a lokální hormonální antikoncepce, stejně jako používání nitroděložních tělísek obsahujících hormony, není povoleno z důvodu zvýšeného rizika tromboembolie. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce; NEBO
   • Postmenopauzální ženy nesměly mít pravidelné menstruační krvácení po dobu alespoň 1 roku před prvním podáním dávky a buď starší 60 let, nebo musí mít zvýšenou hladinu plazmatického folikuly stimulujícího hormonu (FSH) (tj. > 40 mili-mezinárodních jednotek (mIU) )/ml) při screeningu;
   • Ženy, které hlásí chirurgickou sterilizaci (tj. hysterektomii, podvázání vejcovodů a/nebo bilaterální ooforektomii), musí podstoupit tento zákrok alespoň 6 měsíců před podáním studovaného léku. Chirurgické sterilizační postupy by měly být podpořeny klinickou dokumentací a zaznamenány v části Relevantní anamnéza/Aktuální zdravotní stav v CRF; A Všechny ženské subjekty musí mít zdokumentovaný negativní výsledek těhotenského testu při screeningu a v den studie -1.
6. Systolický krevní tlak < 160 mmHg a diastolický krevní tlak < 90 mmHg při screeningu a den -1.
7. Následující laboratorní hodnoty musí být v normálním laboratorním referenčním rozmezí do 45 dnů ode dne -1: protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a aktivovaný koagulační čas (ACT); hemoglobin, hematokrit a počet krevních destiček.
8. Následující laboratorní hodnoty musí být rovné nebo nižší než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí (ULN) během 45 dnů ode dne -1: Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) a celkový bilirubin.
9. Screeningový sérový kreatinin musí být pod 1,5 mg/dl do 45 dnů ode dne -1.
10. Index tělesné hmotnosti nižší než 30 kg/m2 včetně a tělesná hmotnost mezi 50 kg a 80 kg včetně. Kromě toho musí být subjekty větší než 60 kg pro kohorty 3, 4 a 10.
11. Souhlasí s tím, že se zdrží konzumace alkoholu po dobu pobytu a užívání návykových látek po dobu trvání studie.
12. Schopný číst a dát písemný informovaný souhlas a podepsal formulář souhlasu schválený Institutional Review Board (IRB) nebo Independent Ethics Committee (IEC).“

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí užívání andexanetu nebo předchozí účast v aktuální studii (i když subjekt dostával placebo).
2. Anamnéza abnormálního krvácení, známky nebo příznaky aktivního krvácení nebo rizikové faktory krvácení.
3. Má vzorek stolice, který byl pozitivní na skrytou krev do 6 měsíců od screeningu studie nebo během screeningového období.

4. Minulá nebo současná anamnéza trombózy, jakékoli známky nebo symptomy, které naznačují zvýšené riziko systémového trombotického stavu nebo trombotické příhody, nebo nedávné příhody, které mohou zvýšit riziko trombózy.

   A. Například subjekty se známým nebo suspektním hyperkoagulačním stavem, anamnézou žilního tromboembolismu (VTE), hluboké žilní trombózy (DVT), mrtvice, infarktu myokardu (MI), rakoviny (jiné než nemelanomové rakoviny kůže), fibrilace síní, srdce selhání, kardiomyopatie, flebitida, edém dolních končetin, velký chirurgický zákrok nebo trauma během 2 měsíců od Dne studie -1, cestování letadlem s plánovanou dobou letu pro jakýkoli jednotlivý letový úsek ≥ 6 hodin během 4 týdnů před Dnem studie -1, nebo celková nehybnost jsou vyloučeny.

5. Absolutní nebo relativní kontraindikace antikoagulace nebo léčby apixabanem, rivaroxabanem a/nebo edoxabanem.
6. Předchozí konzumace (jakýmkoli způsobem) jedné nebo více dávek aspirinu (včetně dětského aspirinu), salicylátu nebo subsalicylátu, jiných protidestičkových léků (např. tiklopidin, klopidogrel), nesteroidních protizánětlivých léků, fibrinolytika nebo jakéhokoli antikoagulantu do 7 dny před dnem -1 nebo se očekává, že bude během studie taková léčiva vyžadovat.
7. Příjem (jakýmkoli způsobem) hormonální antikoncepce, postmenopauzální hormonální substituční terapie (HRT) (včetně volně prodejných přípravků) nebo testosteronu během 4 týdnů před Dnem studie -1 nebo se očekává, že bude takové léky vyžadovat během studie.

8. Rodinná anamnéza nebo rizikové faktory hyperkoagulačního nebo trombotického stavu, včetně jednoho z následujících:

   1. Nosič faktoru V Leiden nebo homozygot.
   2. Aktivita proteinu C, S nebo ATIII pod normálním rozmezím.
9. Anamnéza astmatu dospělých nebo chronické obstrukční plicní nemoci nebo současné pravidelné nebo podle potřeby užívání inhalačních léků.
10. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV), virem hepatitidy C (HCV) nebo HIV-1/2.
11. Použití jakýchkoli léků, které jsou silnými duálními inhibitory nebo induktory CYP3A4 (pouze kohorty apixabanu a rivaroxabanu) a P-gp (všechny kohorty) během 7 dnů před Dnem studie -1 nebo předpokládanou potřebou takových léků během studie.
12. Účast ve studii zkoumaného léčiva během 45 dnů ode dne -1 nebo dne -1 je v rozmezí 5 poločasů rozpadu zkoumané sloučeniny.
13. Pozitivní screening na zneužívání drog v den -1, který není vysvětlen lékem na předpis, o kterém je známo, že subjekt užívá.
14. Lékařský nebo chirurgický stav, který může narušit metabolismus léků (antikoagulancií nebo andexanetů).
15. Alergie na kteroukoli složku vehikula: Tris, arginin, sacharózu, kyselinu chlorovodíkovou, mannitol a polysorbát 80.
16. Alergie na sóju nebo sójové produkty.
17. Současné kojení nebo pozitivní těhotenský test při Screeningu nebo Den -1.
18. Jakýkoli stav, který by mohl narušit nebo u kterého by léčba mohla narušit provádění studie nebo interpretaci výsledků studie, nebo která by podle názoru zkoušejícího zvýšila riziko účasti subjektu ve studii. To by zahrnovalo, ale není omezeno na alkoholismus, drogovou závislost nebo zneužívání, psychiatrické onemocnění, epilepsii nebo jakékoli nevysvětlitelné výpadky vědomí.
19. Pracovníci studie neposuzují, že subjekt má adekvátní bilaterální žilní přístup.
20. Neochota dodržovat požadavky na aktivitu studia.“