Studie fáze II Atezolizumab + FLOT vs. FLOT samotný u pacientů s rakovinou žaludku a GEJ (DANTE)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytli písemný informovaný souhlas
2. Podle úsudku zkoušejícího je ochoten a schopen dodržovat protokol studie včetně plánované chirurgické léčby
3. Ženy a muži* ve věku ≥ 18 let

4. Diagnostikován histologicky potvrzeným adenokarcinomem GEJ (typ I-III) nebo žaludku (cT2, cT3, cT4, jakákoli kategorie N,

   M0), nebo (jakékoli T, N+, M0), které:

   1. neinfiltruje žádné sousední orgány nebo struktury pomocí CT nebo MRI hodnocení
   2. nezahrnuje peritoneální karcinomatózu
   3. je považován za lékařsky a technicky resekabilní

   Poznámka: nepřítomnost vzdálených metastáz musí být potvrzena CT nebo MRI hrudníku a břicha, a pokud existuje klinické podezření na kostní léze, kostní sken. Při klinickém podezření na peritoneální karcinomatózu musí být její nepřítomnost potvrzena laparoskopií. Diagnostická laparoskopie je povinná u pacientů s tumory T3 nebo T4 difuzního typu histologie v žaludku nebo na žádost centrálního vyšetření.

5. Žádná předchozí cytotoxická nebo cílená léčba
6. Žádná předchozí částečná nebo úplná resekce tumoru jícnu
7. ECOG ≤ 1
8. Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru, který je vhodný pro stanovení stavu PD-L1 a MSI; Hodnocení MSI bude provedeno lokálně nebo centrálně a výsledek musí být k dispozici před randomizací (podrobnosti viz kapitola 9). PD-L1 bude hodnocen centrálně, ale nepoužívá se pro zařazování pacientů. Analýza vyžaduje bioptické vzorky nádoru zalité v parafínu.
9. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k selhání

10. Muži musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční opatření, a souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu, jak je definováno níže:

    A. S partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k 1 % selhání za rok během období léčby a po dobu nejméně 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby, aby se zabránilo vystavení embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu. Muži s těhotnou partnerkou musí souhlasit se zachováním abstinence nebo s používáním kondomu po dobu těhotenství.

11. Přiměřená hematologická, jaterní a renální funkce, jak ukazují následující parametry:

    • Leukocyty ≥ 3 000/mm³, krevní destičky ≥ 100 000/mm3 bez transfuze, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl lze pacientům podat transfuzí) - splnit toto kritérium.
    • Bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy, aspartátaminotransferáza a alanintransamináza ≤ 2,5 x horní hranice normy, alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x horní hranice normy
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu nebo rychlost glomerulární filtrace > 45 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
    • Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 1,5 x ULN; pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim *Neexistují žádné údaje, které by naznačovaly zvláštní rozdělení podle pohlaví. Proto budou pacienti zařazeni do studie nezávisle na pohlaví.

Kritéria vyloučení:

1. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní protein v anamnéze; Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
2. Jakákoli známá kontraindikace (včetně přecitlivělosti) na docetaxel, 5-FU, leukovorin nebo oxaliplatinu.

3. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu, roztroušené sklerózy vaskulitida nebo glomerulonefritida. Poznámka: Anamnéza autoimunitní hypotyreózy při stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu nebo kontrolovaný diabetes mellitus 1. typu při stabilním inzulínovém režimu mohou být způsobilé na základě konzultace s lékařským monitorem sponzora. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

   • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
   • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
   • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
4. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů
5. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningové počítačové tomografii hrudníku (CT). Poznámka: Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
6. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV)
7. Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] před randomizací) nebo hepatitida C Poznámka: Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo s vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivní test na protilátky proti základnímu antigenu hepatitidy B) jsou způsobilé. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že testování polymerázové řetězové reakce je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).
8. Aktivní tuberkulóza
9. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
10. Nekontrolovaná bolest související s nádorem; Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim
11. Podání živé oslabené vakcíny během čtyř týdnů před zahájením náboru nebo očekávání, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována během studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
12. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA4, anti-PD-1 nebo anti-PDL1
13. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu-2) během čtyř týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před zařazením do studie
14. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky během 2 týdnů před zařazením do studie. Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) je povoleno.
15. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění (třída II podle New York Heart Association nebo vyšší), infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
16. Klinicky významný chlopenní defekt
17. Anamnéza jiné malignity během 5 let před screeningem, s výjimkou vhodně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu dělohy stadia I
18. Známé metastázy centrálního nervového systému
19. Periferní polyneuropatie ≥ NCI CTCAE stupeň 2
20. Sérový albumin < 2,5 g/dl.
21. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
22. Závažná infekce vyžadující perorální nebo IV antibiotika během 14 dnů před zařazením do studie
23. Chronické zánětlivé onemocnění střev
24. Klinicky významné aktivní gastrointestinální krvácení
25. Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 4 týdnů před zahájením studijní léčby
26. Důkaz o jakémkoli jiném onemocnění, neurologické nebo metabolické dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití některého ze studovaných léků, vystavuje pacienta vyššímu riziku komplikací souvisejících s léčbou nebo může ovlivnit interpretaci výsledků studie
27. Účast v jiné intervenční klinické studii ≤ 30 dní před zařazením do studie nebo plánovaná účast v takové studii ve stejnou dobu jako tato studie
28. Příjem zkoumaného léku do 28 dnů před zahájením podávání studovaného léku
29. Těhotenství nebo kojení nebo plánování těhotenství do 5 měsíců po ukončení léčby. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 7 dnů před zahájením studijní léčby.