Studie MT-0169 u účastníků s relapsem nebo refrakterním mnohočetným myelomem nebo non-Hodgkinovým lymfomem

Kritéria pro zařazení, část 1 (pouze pacienti s RRMM)

1. Potvrzená diagnóza MM podle revidovaných diagnostických kritérií IMWG
2. Pacienti s RRMM, u kterých selhala léčba, netolerují ji nebo nejsou kandidáty na dostupné terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos

3. Pro předchozí terapii musí splňovat všechna následující kritéria:

   1. Musí být refrakterní na ≥ 1 inhibitor proteazomu (PI), ≥ 1 imunomodulační lék (IMiD) a ≥ 1 steroid
   2. Musí dostat buď ≥3 předchozí řady terapie nebo ≥2 předchozí řady terapie, pokud 1 řada zahrnovala kombinaci PI a IMiD (předchozí léčba anti-CD38 terapií je povolena).

4. S měřitelnou chorobou, definovanou jako ≥1 z následujících:

   1. Sérový M-protein ≥500 mg/dl (≥5 g/L) na elektroforéze sérového proteinu (SPEP).
   2. M-protein v moči ≥200 mg/24 h na elektroforéze proteinu v moči (UPEP).
   3. Výsledek testu FLC v séru se zapojenou hladinou FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/L), pokud je poměr FLC v séru abnormální.

5. Pacienti se sérovým M-proteinem, M-proteinem v moči nebo zapojeným imunoglobulinovým FLC, kteří nesplňují výše uvedená kritéria měřitelnosti onemocnění, budou způsobilí, pokud mají ≥1 z následujících:

   1. Aspirát/biopsie kostní dřeně (BM) s procentem plazmatických buněk ≥30 %
   2. PET zobrazení s ≥1 plazmocytomovou lézí s jediným průměrem ≥2 cm.
6. Se skóre výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
7. S normálním QT intervalem korigovaným metodou Fridericia (QTcF) na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)[ QTcF ≤450 milisekund (ms) u mužů nebo ≤470 ms u žen]

8. Při vstupu musí splňovat následující klinická laboratorní kritéria:

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5* horní hranice normálního rozmezí (ULN), s výjimkou Gilbertova syndromu (přímý bilirubin musí být <2,0* ULN)
   2. Sérová alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5*ULN.
   3. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥30 (ml/min/1,73 metr čtvereční [m2]), pomocí rovnice modifikace diety u onemocnění ledvin (MDRD).
   4. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000 na krychlový milimetr (/mm3) (≥1,0*109 na litr [/L]); ≥750/mm3 (≥0,75*109/l) může být přijatelné pro účastníky s >50 % plazmatických buněk v BM
   5. Počet krevních destiček ≥75 000/ mm3 (≥75*109/L); ≥50 000/ mm3 (≥50*109/l) může být přijatelné pro účastníky s >50 % plazmatických buněk v BM
   6. Hemoglobin ≥7,5 g/dl bez transfuze během 7 dnů před laboratorním testem.
   7. Sérový albumin ≥2,5 g/dl.

9. Pacientky, které:

   1. jsou postmenopauzální alespoň 1 rok před screeningem NEBO
   2. jsou chirurgicky sterilní NEBO
   3. Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasí s tím, že budou praktikovat 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce a 1 další účinnou bariérovou metodu současně od vstupu do studie do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku NEBO
   4. souhlasíte s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným, obvyklým životním stylem [periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody), vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně]

10. Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (postvasektomie), kteří:

    1. Souhlasíte s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celé studie a 90 dnů po poslední dávce studovaného léku NEBO
    2. Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným obvyklým životním stylem [periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody), vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně]

Kritéria pro zařazení, část 2 (pacienti s RRMM i RRNHL)

1. Skóre výkonu ECOG 0 nebo 1.
2. Normální QTcF na screeningovém EKG, definované jako QTcF ≤ 450 ms u mužů nebo ≤ 470 ms u žen

3. Při vstupu do studie musí splňovat následující klinická laboratorní kritéria:

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5* ULN, s výjimkou Gilbertova syndromu (přímý bilirubin musí být < 2,0* ULN)
   2. Sérové ​​ALT a AST ≤2,5*ULN
   3. eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (rovnice MDRD)
   4. ANC ≥1000 mm3 (≥1,0*109 /L); počet ≥750/mm3 (≥0,75*109/l) může být přijatelný pro účastníka s >50 % plazmatických buněk v BM
   5. Počet krevních destiček ≥75 000/ mm3 (≥75*109/L); hodnota ≥50 000/ mm3 (≥50*109/L) může být přijatelná pro účastníky s >50 % plazmatických buněk v BM
   6. Hemoglobin ≥7,5 g/dl bez transfuze během 7 dnů před laboratorním testem
   7. Sérový albumin ≥2,5 g/dl

4. Pacientky, které:

   1. jsou postmenopauzální alespoň 1 rok před screeningem NEBO
   2. jsou chirurgicky sterilní NEBO
   3. Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasí s tím, že budou praktikovat 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce a 1 další účinnou bariérovou metodu současně od vstupu do studie do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku NEBO
   4. souhlasíte s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným, obvyklým životním stylem [periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody), vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně]

5. Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (postvasektomie), kteří:

   1. Souhlasíte s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celé studie a 90 dnů po poslední dávce studovaného léku NEBO
   2. Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem [periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody), vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně] Kritéria pro zařazení, část 2 pro pacienty s RRNHL

6. Patologicky potvrzená diagnóza následujícího podtypu NHL na základě zprávy o lokální patologii:

   1. Lymfom z plášťových buněk (MCL) i. Nodální MCL
   2. Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) i. DLBCL-NOS ii. Plazmablastický lymfom (PbL) iii. Primární efuzní lymfom (PEL). iv. Primární efuzní lymfom (PMBL)
   3. Folikulární lymfom
   4. Burkittův lymfom (BL)
   5. periferní T-buněčný lymfom (PTCL) i. PTCL-NOS (vhodné při MTD/RPTD, pokud biopsie prokáže pozitivitu CD38) ii. Angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL)
   6. Extranodální NK/T-buněčný lymfom (ENKTL) – nosní typ
7. RRNHL, u kterých selhala léčba, netoleruje ji nebo je rozhodnuto, že není kandidátem na dostupné terapie považované za standardní péči (SOC) nebo o nichž je známo, že poskytují klinický přínos.

8. Alespoň 1 měřitelné místo onemocnění podle Luganovy klasifikace pro lymfom.

   1. Měřitelná nodální léze s nejdelším průměrem (LDi) větším než 1,5 cm NEBO
   2. Měřitelná extranodální léze s LDi větším než 1,0 cm

9. Důkaz CD38 pozitivního nádoru. Jakákoli z následujících možností je přijatelná:

   1. Důkaz exprese CD38 z nejnovější biopsie nebo vzorku krve [buď průtoková cytometrie (FCM) nebo imunohistochemie (IHC)] NEBO
   2. Nejnovější archivovaná tkáň hodnocená na expresi CD38 pomocí IHC OR
   3. Čerstvá biopsie pro hodnocení exprese CD38 pomocí IHC do 35 dnů od cyklu 1 Den 1 NEBO
   4. Vzorek čerstvé krve s cirkulujícími buňkami NHL hodnocenými FCM do 35 dnů od cyklu 1 Den 1 (biopsie BM excizní biopsie lymfatických uzlin, jádrová biopsie jakéhokoli postiženého orgánu jsou všechny přijatelné metody, aspirát jehlou nikoli. Jakákoli hladina pozitivní exprese CD38 je způsobilá). Aspirát tenkou jehlou může být přijat případ od případu po projednání s lékařským monitorem zadavatele.

Kritéria pro zařazení, část 2 pro pacienty s RRMM

1. Potvrzená diagnóza MM podle diagnostických kritérií IMWG:
2. RRMM, u kterého selhala léčba, netoleruje ji nebo je rozhodnuto, že není kandidátem na dostupné terapie považované za SOC nebo o nichž je známo, že poskytují klinický přínos.

3. Pro předchozí terapii musí splňovat následující kritéria:

   1. Refrakterní nebo netolerantní vůči ≥1 PI a ≥1 IMiD
   2. Příjem ≥3 předchozích linií terapie nebo ≥2 předchozích linií terapie, pokud 1 z těchto linií zahrnovala kombinaci PI nebo IMiD (předchozí léčba anti-CD38 terapií je povolena s výjimkou pacientů zařazených do skupiny naivních anti-CD38 terapií )
   3. Kohorty s daratumumabem RR: RR k daratumumabu kdykoli během léčby. Pacienti s RR na jiné anti-CD38 terapie jsou vyloučeni.
   4. Kohorta naivní terapie anti-CD38: nesměla dostat žádnou předchozí terapii anti CD-38.

4. Měřitelné onemocnění, definované jako ≥1 z následujících

   1. Sérový M-protein ≥50 mg/dl (≥5 g/L) na SPEP.
   2. M-protein v moči ≥200 mg/24 hodin na UPEP.
   3. Výsledek testu FLC v séru s hladinou FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) a zahrnoval ji za předpokladu, že poměr FLC v séru je abnormální.

5. Sérový M-protein, močový M-protein nebo zapojený imunoglobulinový FLC nesplňující měřitelná kritéria onemocnění, pokud je splněno alespoň 1 z následujících kritérií:

   1. BM aspirát/biopsie ukazující procento plazmatických buněk ≥30 %
   2. PET zobrazení ukazující alespoň 1 plazmocytomovou lézi s jedním průměrem ≥2 cm.

Kritéria vyloučení pro část 1 (pouze pacienti s RRMM):

1. S polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií, monoklonální gamapatií a syndromem kožních změn (POEMS), monoklonální gamapatií neznámého významu, doutnajícím myelomem, solitárním plazmocytomem, amyloidózou, Waldenströmovou makroglobulinémií nebo imunoglobulinem M (IgM)
2. Se senzorickou nebo motorickou neuropatií NCI CTCAE V5 stupně ≥3.

3. Před první dávkou MT-0169 jste dostali poslední dávku některého z následujících ošetření/postupů v následujícím intervalu:

   • Terapie specifická pro myelom, včetně PI a IMiD: 14 ​​dní
   • Anti-CD38 (a) terapie: Isatuximab 90 dní; daratumumab 60 dní
   • Léčba myelomu kortikosteroidy: 7 dní
   • Radiační terapie pro lokalizované kostní léze: 14 dní
   • Velká operace: 30 dní
   • Autologní transplantace kmenových buněk: 90 dní
   • Vyšetřovací terapie: 30 dní
4. Podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk nebo transplantaci orgánů.
5. Nevrátili se na stupeň ≤ 1 nebo výchozí úroveň z nežádoucích reakcí na předchozí léčbu myelomu nebo postupy (chemoterapie, imunoterapie, radiační terapie) s výjimkou alopecie a neuropatie 2. stupně.
6. S klinickými známkami postižení centrálního nervového systému (CNS) MM.
7. S anamnézou myelodysplastického syndromu nebo jiné malignity jiné než MM kromě následujících: jakákoli malignita v kompletní remisi po dobu 3 let, adekvátně léčený lokální bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, cervikální karcinom in situ, povrchový karcinom močového měchýře nebo asymptomatický karcinom prostaty bez známého metastatického onemocnění a nevyžadující terapii nebo vyžadující pouze hormonální terapii a s normální hladinou prostatického specifického antigenu po dobu ≥ 1 roku před zahájením studijní terapie.
8. Se známou nebo suspektní amyloidózou lehkého řetězce kteréhokoli orgánu (amyloid na biopsii BM bez dalších známek amyloidózy je přijatelný).

9. S některým z následujících kardiovaskulárních onemocnění:

   1. Městnavé srdeční selhání (NYHA) třídy ≥II nebo ejekční frakce levé komory (LVEF < 40 %, srdeční myopatie, aktivní ischemie nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný srdeční stav nebo infarkt myokardu nebo klinicky významná arytmie vyžadující léčbu včetně antikoagulancií během posledních 6 měsíců nebo při promítání
   2. Klidová tachykardie (srdeční frekvence > 100 tepů/min) při screeningu
   3. Klinicky významná nekontrolovaná hypertenze při screeningu
   4. MRI srdce při screeningu prokazuje známky infiltrativního onemocnění myokardu

10. S anamnézou dokumentovaných významných pleurálních nebo perikardiálních výpotků během 3 měsíců před zahájením léčby, včetně:

    1. Perikarditida (jakéhokoli stupně)
    2. Perikardiální výpotek (stupeň ≥2)
    3. Nezhoubný pleurální výpotek (stupeň ≥2)
    4. Maligní pleurální výpotek (stupeň ≥2)
11. Pacienti s anamnézou nekardiogenního plicního edému spojeného s difuzním periferním edémem a anamnézou intravaskulární hypovolemie spojené se systémovou antineoplastickou léčbou.

12. U chronické nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, anamnéza symptomatické virové infekce, která nebyla plně vyléčena.

    1. U HIV a nedetekovatelné virové zátěže a počtu CD4+ T-buněk (CD4+) může být povoleno ≥350 buněk/ml, ale pacient musí užívat vhodnou profylaxi oportunní infekce, pokud je to klinicky relevantní
    2. S pozitivní HBV sérologie může být povolena, pokud není detekovatelná virová zátěž, absolvování antivirové profylaxe pro potenciální reaktivaci HBV podle institucionálních pokynů
    3. S pozitivní HCV sérologie může být povolena, pokud je kvantitativní PCR pro plazmatickou HCV RNA pod spodním limitem detekce. Souběžná antivirová léčba HCV podle institucionálních směrnic je povolena.
13. Obdrželi jste živou oslabenou vakcínu do 28 dnů od první dávky MT-0169.
14. S anamnézou reakcí syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) ≥ 2. stupně/syndromu uvolnění cytokinů (CRS) po infuzi jakýchkoli monoklonálních protilátek nebo chimerických antigenních receptorů (CAR) T
15. S chronickým stavem vyžadujícím systémové kortikosteroidy v dávce >10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
16. Kojící a kojící nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou antikoncepci
17. Se souběžným lékařským nebo psychiatrickým onemocněním, které by vylučovalo provádění a hodnocení studie, včetně mimo jiné nekontrolovaných zdravotních stavů, aktivní infekce, rizika krvácení, diabetes mellitus, plicního onemocnění, alkoholického onemocnění jater nebo primární biliární cirhózy.
18. Se známou alergií nebo intolerancí na kterékoli z léků používaných ve studii nebo pomocné látky v MT-0169
19. S anamnézou přecitlivělosti nebo závažné toxické reakce na kanamycin nebo jiný aminoglykosid.

Kritéria vyloučení pouze pro pacienty NHL z části 2:

1. Se známým lymfomem CNS (s výjimkou případů, kdy onemocnění CNS v anamnéze a známky SD na neuroimagingu oddělené nejméně 4 týdny a během 4 týdnů od cyklu 1, den 1)

2. Dostali jste poslední dávku některého z následujících ošetření/postupů v následujícím minimálním intervalu před první dávkou MT-0169:

   • Nitrosomočoviny: 6 týdnů
   • Chemoterapie: 4 týdny
   • Malé molekuly (<0,9 kDa): 5 poločasů nebo alespoň 2 týdny
   • Terapeutické protilátky: 4 týdny
   • Radio/toxin -imunokonjugáty: 12 týdnů
   • Radiační terapie – cílová léze (měřitelné onemocnění): 4 týdny
   • Radiační terapie - necílová léze: 2 týdny
   • Vyšetřovací chemoterapeutika nebo protilátky: 4 týdny
   • Daratumumab: 60 dní
   • Isatuximab: 90 dní
   • (MCL) Brutonovy inhibitory tyrozinkinázy: 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší
   • Velký chirurgický zákrok (určený hlavním zkoušejícím a sponzorem): 4 týdny
   • Autologní transplantace kmenových buněk: 100 dní
   • Alogenní transplantace kmenových buněk: 180 dní (pacienti s onemocněním štěpu proti hostiteli > 1. stupně budou vyloučeni)

3. S anamnézou myelodysplastického syndromu nebo malignity (jiné než NHL) kromě následujících: jakákoli malignita v kompletní remisi po dobu 3 let, adekvátně léčený lokální bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, cervikální karcinom in situ, povrchový karcinom močového měchýře, popř. asymptomatický karcinom prostaty bez známého metastatického onemocnění a nevyžadující léčbu nebo vyžadující pouze hormonální léčbu a s normální hladinou prostatického specifického antigenu ≥ 1 rok před zahájením studijní terapie

   Kritéria vyloučení pouze pro pacienty s RRMM z části 2:

4. Se syndromem POEMS, monoklonální gamapatií neznámého významu, doutnajícím myelomem, solitárním plazmocytomem, amyloidózou, Waldenströmovou makroglobulinémií, IgM myelomem.

5. Před první dávkou MT-0169 jste dostali poslední dávku některého z následujících ošetření/postupů v následujícím intervalu:

   • Terapie specifická pro myelom, včetně PI a IMiD: 14 ​​dní
   • Anti-CD38 terapie – Isatuximab: 90 dní
   • Anti-CD38 terapie – Daratumumab: 60 dní
   • Léčba myelomu kortikosteroidy: 7 dní
   • Radiační terapie pro lokalizované kostní léze: 14 dní
   • Velká operace: 30 dní
   • Autologní transplantace kmenových buněk: 90 dní
   • Vyšetřovací terapie: 30 dní
6. Absolvovali transplantaci alogenních kmenových buněk nebo orgánu.
7. S klinickými známkami postižení CNS MM.
8. S anamnézou myelodysplastického syndromu nebo jiné malignity kromě MM nebo jakékoli malignity v kompletní remisi po dobu 3 let, adekvátně léčeného lokálního bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, cervikálního karcinomu in situ, povrchového karcinomu močového měchýře nebo asymptomatického karcinomu prostaty bez známé metastatické onemocnění a nevyžadující terapii nebo vyžadující pouze hormonální terapii a s normální hladinou prostatického specifického antigenu po dobu > 1 roku před zahájením studijní terapie.

9. Se známou nebo suspektní amyloidózou lehkého řetězce jakéhokoli orgánu (amyloid na biopsii BM bez dalších důkazů amyloidózy je přijatelný).

   Kritéria vyloučení pro část 2 (pacienti s RRMM i NHL):

10. Nepodařilo se zotavit se na stupeň ≤1 nebo výchozí úroveň z nežádoucích reakcí na předchozí léčbu nebo postupy (chemoterapie, imunoterapie, radiační terapie) s výjimkou alopecie a stabilní neuropatie 2. stupně.

11. S některým z následujících kardiovaskulárních onemocnění:

    1. Městnavé srdeční selhání (NYHA) třídy ≥II LVEF < 40 %, srdeční myopatie, aktivní ischemie nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný srdeční stav, jako je angina pectoris nebo infarkt myokardu nebo klinicky významná arytmie vyžadující léčbu včetně antikoagulancií během posledních 6 měsíců nebo při screeningu
    2. Klidová tachykardie (srdeční frekvence > 100 tepů/min) při screeningu
    3. Klinicky významná nekontrolovaná hypertenze při screeningu
    4. MRI srdce při screeningu prokazující infiltrativní onemocnění myokardu

12. S anamnézou dokumentovaných významných pleurálních nebo perikardiálních výpotků, konkrétně některého z následujících během 3 měsíců před zahájením studijní léčby:

    1. Perikarditida (jakéhokoli stupně)
    2. Perikardiální výpotek (stupeň ≥2)
    3. Nezhoubný pleurální výpotek (stupeň ≥2) NEBO
    4. Maligní pleurální výpotek (stupeň ≥3)
13. S anamnézou nekardiogenního plicního edému spojeného s periferním edémem a anamnézou intravaskulární hypovolemie spojené s antineoplastickou léčbou.

14. S chronickou nebo aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu a anamnézou symptomatické virové infekce, která není plně kontrolována nebo vyléčena. Následující výjimky platí pro osoby s pozitivní sérologií HIV, HBV nebo HCV:

    1. S HIV a nedetekovatelnou virovou náloží a počty CD4+ T-buněk (CD4+) mohou být zařazeny ≥350 buněk/ml, ale musí být přijata vhodná oportunní profylaxe infekce, je-li to klinicky relevantní.
    2. Pozitivní sérologie HBV jsou vhodné, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž a pacient dostane antivirovou profylaxi pro potenciální reaktivaci HBV podle institucionálních pokynů.
    3. S pozitivní HCV sérologie jsou vhodné, pokud je qPCR pro plazmatickou HCV RNA pod spodním limitem detekce. Souběžná antivirová léčba HCV podle institucionálních směrnic je povolena.
15. Obdrželi jste živou oslabenou vakcínu do 28 dnů od první dávky MT-0169
16. S anamnézou reakcí SIRS/CRS stupně ≥ 2 po infuzi jakékoli mAb nebo terapie CART.
17. S chronickým stavem vyžadujícím systémové kortikosteroidy ≥ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
18. Se známou alergií nebo intolerancí na kterékoli z léčiv ve studii nebo pomocné látky ve formulaci MT-0169.
19. Kojící a kojící nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo jsou muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou antikoncepci.
20. Se souběžným lékařským nebo psychiatrickým onemocněním, které by vylučovalo provádění a hodnocení studie, včetně mimo jiné nekontrolovaných zdravotních stavů, nekontrolované a aktivní infekce, nekontrolovaného rizika krvácení, nekontrolovaného diabetes mellitus, plicního onemocnění, alkoholického onemocnění jater nebo primární biliární cirhózy .
21. S anamnézou přecitlivělosti nebo závažných toxických reakcí na kanamycin nebo jiný aminoglykosid