Vývoj prognostického nástroje pro stratifikaci kardiovaskulárního rizika u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou

Pozadí a zdůvodnění Pacienti s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním jsou vystaveni velmi vysokému riziku opakujících se kardiovaskulárních příhod a mortality1. Nicméně v rámci této skupiny s velmi vysokým rizikem existují významné rozdíly v základním riziku, přičemž někteří pacienti jsou na extrémním okraji spektra2,3.

Identifikace těchto pacientů je nanejvýš důležitá, protože může mít důsledky pro strategie řízení, jako je upřednostňování vysoce nákladných strategií, jako jsou inhibitory PCSK9 a agresivní léčba ovlivnitelných rizikových faktorů, jako je arteriální hypertenze a dyslipidémie. Rafinovaná riziková stratifikace může také vést k rozhodování o léčbě v situacích, kdy je rovnováha mezi očekávaným přínosem a rizikem závažných nežádoucích příhod hraniční, jako u pacientů s vysokým rizikem krvácení, kteří potřebují agresivní antitrombotickou léčbu, nebo u pacientů s intrakraniálním krvácením a indikací k antitrombotické léčbě4 . Navíc může umožnit identifikovat ty pacienty, kteří mohou mít větší prospěch z intenzivního sledovacího plánu. Konečně, zlepšená stratifikace rizika může mít pozitivní dopad na motivaci pacienta dodržovat sekundární preventivní strategie.

Identifikace pacientů s vyšším rizikem sekundárních cévních příhod po ischemické cévní mozkové příhodě je náročná, protože cévní mozková příhoda je etiologicky heterogenní syndrom, který může být způsoben různorodým souborem patofyziologicky diskrétních onemocnění, jako je fibrilace síní (FS), onemocnění malých cév, ateroskleróza a další5.

Ukázalo se, že skóre CHA2DS2VASc predikuje dlouhodobé výsledky cévní mozkové příhody u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou, a to jak s AF6-8, tak bez ní.

Essenské skóre rizika cévní mozkové příhody (ESRS) bylo odvozeno od pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou ve studii CAPRIE a ukázalo se, že stratifikuje jednoleté riziko recidivy cévní mozkové příhody nebo velkých cévních příhod9.

Diskriminační výkonnost obou skóre u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou však byla skromná (c-statistika přibližně 0,55 pro roční recidivu cévní mozkové příhody a kardiovaskulární příhody) a pro klinickou aplikaci jsou zapotřebí další upřesnění10.

Nedávno byl ve studii TRA2°P-TIMI50 vyvinut nástroj pro stratifikaci rizika mezi pacienty léčenými placebem se stabilní ischemickou chorobou srdeční a předchozím infarktem myokardu (MI)11. Toto skóre je celočíselné schéma, které se skládá z 9 snadno hodnotitelných klinických parametrů (věk, diabetes mellitus, hypertenze, kouření, onemocnění periferních tepen, předchozí cévní mozková příhoda, předchozí koronární bypass, srdeční selhání a renální dysfunkce) a vykazuje silný odstupňovaný vztah s mírou složeného výsledku kardiovaskulární smrti, IM a ischemické cévní mozkové příhody, jakož i jeho jednotlivých složek11.

Cévní mozková příhoda a ischemická choroba srdeční sdílejí mnoho rizikových faktorů a studie INTERHEART a INTERSTROKE ukázaly, že 9 nebo 10 běžných kardiovaskulárních rizikových faktorů odpovídá za > 90 % IM nebo cévní mozkové příhody12-14. V této souvislosti bylo zavedeno několik modelů stratifikace rizika pro predikci celkového kardiovaskulárního rizika (spíše než jeho složek, jako je infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda), zejména v obecné populaci na úrovni primární péče15-18. V této souvislosti lze předpokládat, že prognostická výkonnost skóre TRA2°P u pacientů s předchozím IM může být rozšířena i na pacienty s ischemickou cévní mozkovou příhodou. Skóre TRA2°P však v naší kohortě pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou fungovalo méně přesně ve srovnání se skupinou pacientů s předchozím IM v původní publikaci, přičemž c-statistika byla 0,57 a 0,67 (nepublikovaná data).

Je zřejmé, že v současnosti dostupná schémata pro predikci celkového vaskulárního rizika u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou nenabízejí spolehlivou prognózu, která by mohla být začleněna do rozhodnutí o léčbě.

Cíl a implikace studie Cílem studie je vyvinout prognostický nástroj pro stratifikaci rizika závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou bez ohledu na základní etiologii nebo patofyziologický mechanismus.

MACE bude definován jako složený z nefatálních cévních mozkových příhod, nefatálního infarktu myokardu a kardiovaskulárního úmrtí během sledování pacienta. Posoudíme čas do události od zdvihu indexu. Kromě toho budeme také hodnotit více událostí, tj. události, které nastanou po první výsledné události. Cévní mozková příhoda bude definována jako akutní epizoda neurologické dysfunkce způsobená fokálním nebo globálním vaskulárním poškozením mozku a zahrnuje ischemickou mrtvici, hemoragickou mrtvici a neurčenou mrtvici. To zahrnuje smrtelné a nesmrtelné mrtvice. V případě, že známky a příznaky vymizí do 24 hodin, mrtvice vyžaduje neurozobrazovací důkaz akutní ischemie mozku (tj. Přechodný ischemický záchvat s pozitivním neurozobrazením).

Infarkt myokardu bude definován jako důkaz nekrózy myokardu v klinickém prostředí odpovídajícím akutní ischemii myokardu. Diagnóza IM vyžaduje kombinaci důkazů nekrózy myokardu (buď změny srdečních biomarkerů nebo postmortálních patologických nálezů) a podpůrných informací odvozených z klinického obrazu, elektrokardiografických změn nebo výsledků zobrazení myokardu nebo koronárních tepen. Kardiovaskulární smrt zahrnuje smrt v důsledku mrtvice, infarktu myokardu, srdečního selhání nebo kardiogenního šoku, náhlé smrti nebo jakékoli jiné smrti z jiných kardiovaskulárních příčin. Kromě toho bude zahrnuta smrt v důsledku krvácení.

Posoudíme výkon (např. jeho senzitivitu, specificitu, přesnost, pozitivní prediktivní hodnotu a negativní prediktivní hodnotu) různých hraničních hodnot skóre odpovídajících požadavkům na konkrétní klinická nastavení.

Vývoj dobře navrženého prognostického nástroje pro stratifikaci kardiovaskulárního rizika u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou může pomoci při identifikaci pacientů s nejvyšším rizikem, a tudíž poskytnout užitečné informace lékařům a autoritativním orgánům při upřednostňování vysoce nákladných strategií pro sekundární prevence mrtvice, jako jsou inhibitory PCSK9. Zobecnitelnost prognostického nástroje bude záviset na reprezentativnosti populace zahrnuté v databázi; vzhledem k tomu, že analýza bude provedena u všech pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou bez ohledu na základní patofyziologický mechanismus, očekává se, že zobecnění skóre bude široké.

Design studie a studovaná populace Půjde o retrospektivní analýzu v Athens Stroke Registry, což je prospektivní registr všech pacientů s akutním vůbec prvním ischemickým iktu přijatým v letech 1993 až 2010 do 24 hodin po nástupu mrtvice a sledovaných po dobu až 10 let. Pro každého pacienta je prospektivně registrován rozšířený soubor parametrů včetně demografie, anamnézy, vaskulárních rizikových faktorů, předchozí léčby, závažnosti cévní mozkové příhody při přijetí, laboratorních výsledků, zobrazovacích dat, hospitalizační léčby a medikace při propuštění.

Pacienti jsou prospektivně sledováni na ambulanci 1, 3 a 6 měsíců po propuštění z nemocnice a poté každoročně po dobu až 10 let nebo do smrti. U pacientů, kteří se nemohou dostavit do ambulance, bylo sledování posouzeno po telefonickém rozhovoru s pacientem nebo jeho zmocněnci nebo v místě bydliště pacienta zdravotnickým personálem. Hodnocené výsledky jsou kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech příčin, infarkt myokardu, recidiva cévní mozkové příhody a složená kardiovaskulární příhoda sestávající z infarktu myokardu, anginy pectoris, akutního srdečního selhání, náhlé srdeční smrti, recidivy ischemické cévní mozkové příhody a ruptury aneuryzmatu aorty. Smrt a její příčiny se posuzují z úmrtních listů, nemocničních záznamů pacientů a informací od praktických nebo rodinných lékařů.

Athens Stroke Registry podpořil mnoho výzkumných projektů vysoce kvalitními publikacemi ve vysoce profilovaných časopisech, některé z nich lze nalézt zde. Očekáváme, že soubor dat bude zahrnovat všechny vhodné pacienty, tj. přibližně 3500 pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou. Datový soubor se uzamkne den před zahájením studie.

Odpovědné strany budou požadovat přístup k údajům registrovaným v aténském registru mozkových příhod.

Kritéria pro zařazení Všichni pacienti s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou registrovaní v registru Athens Stroke budou zahrnuti do analýzy bez ohledu na základní etiologii nebo patofyziologický mechanismus.

Kritéria vyloučení Pacienti s intrakraniálním krvácením nebo tranzitorní ischemickou atakou. Primární výsledek Dobře validovaný prognostický nástroj pro stratifikaci rizika závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou bez ohledu na základní etiologii nebo patofyziologický mechanismus indexové cévní mozkové příhody.

Doba trvání studie a popis kroků Předpokládá se, že studie bude dokončena do 18 měsíců od jejího zahájení.

Léčba Toto je retrospektivní analýza přehledu grafů a jako taková nebude účastníkům studie poskytnuta žádná léčba.

Metodologie a analýza dat Soubor dat se uzamkne den před zahájením studie. Pro všechny proměnné studie, včetně demografických a výchozích charakteristik, budou poskytnuty souhrny parametrů a výsledků pacientů s použitím vhodných popisných statistik. Pro shrnutí spojitých proměnných se použije průměr, medián, směrodatná odchylka, IQR, minimum a maximum. K sumarizaci kategoriálních proměnných budou použity počty a procenta.

Návrh a vývoj algoritmu Prognostický nástroj vyvineme pomocí dvou výzkumných metodologií: a) klasické statistické analýzy založené na regresním přístupu ab) strojového učení (ML).

Celková prediktivní schopnost skóre bude měřena prostřednictvím oblasti pod křivkou provozní charakteristiky přijímače (AUC-ROC) generované vynesením citlivosti vs 1 - specificita. Kromě toho budeme posuzovat výkon (např. jeho citlivost, specificitu, přesnost, pozitivní prediktivní hodnotu a negativní prediktivní hodnotu) různých hraničních hodnot skóre, které odpovídají požadavkům pro konkrétní klinická nastavení. Asociace budou prezentovány jako poměry rizik (HR) s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti (95% CI).

S ohledem na dvě analytické metodiky, které budou následovat:

• Klasická statistická analýza založená na regresi Provedeme vícerozměrnou postupnou regresi s dopředným výběrem kovariát včetně demografie, anamnézy, vaskulárních rizikových faktorů, předchozí léčby, závažnosti cévní mozkové příhody při přijetí, laboratorních výsledků, zobrazovacích dat, hospitalizační léčby a medikace při propuštění. Pro vícerozměrné analýzy bude hladina významnosti nastavena na 5 %. Log-odds konečného modelu budou použity k definování koeficientů v navrhovaném skóre.
• Strojové učení Kromě klasické statistické analýzy dat budou pro vývoj prognostického systému k předpovědi primárního výsledku použity také nejmodernější prediktivní algoritmy Machine Learning (ML). Nedávné pokroky v ML výrazně pomohly urychlit pokrok ve vědeckých oblastech, jako jsou rozhraní mozek-počítač, počítačové vidění, zpracování a porozumění přirozenému jazyku, analýza sentimentu, prognóza časových řad, autonomní řízení, detekce podvodů atd. Začlenění ML do klinické medicíny je příslibem pro lepší analýzu a pochopení dat. Obsahuje také klíče k odemknutí podpory klinického rozhodování v reálném čase. Predikce není v medicíně nová, ale nedávno navržené algoritmy ML mohou podstatně zlepšit poskytování zdravotní péče. V této studii budeme experimentovat s řadou přístupů ML (např. tradiční a konvoluční neuronové sítě (hluboké učení), podpůrné vektorové stroje (SVM)] k vybudování robustního prognostického systému, schopného zobecnit na nové a neznámé vstupy.

Validace

• Interní validace Interní validace bude provedena pomocí bootstrappingu a křížové validace. Bootstrapping vyhodnotí prediktivní schopnost modelu vytvořením kopií datových sad a přepočítáním AUC na těchto kopiích. Křížová validace rozdělí datovou sadu na dvě části (60%-40%), přizpůsobí model jedné části (tréninkový datový soubor) a posoudí jeho prediktivní schopnost pomocí druhé části (validační datový soubor).
• Validace mezi dvěma analytickými metodami Přístup vývoje algoritmu pomocí dvou různých analytických přístupů (klasická statistická analýza s regresí a strojové učení) umožní nepřímou metodu interní validace.
• Externí validace Vyvinutý algoritmus bude externě validován v registru LASTRO. Registr LASTRO je průběžný, prospektivní registr všech pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou přijatých na interní kliniku Thessaly University v Larissa University Hospital v Larisse, Řecko. Registr byl zahájen v roce 2014 a je veden prof. Georgem Ntaiosem (hlavním řešitelem studie iniciované výzkumníkem popsané v tomto dokumentu). Kovariáty registrované v registru LASTRO jsou velmi podobné kovariátům registrovaným v aténském registru mrtvice, což usnadní externí ověření vyvinutého algoritmu.

Kromě toho se budeme snažit externě ověřit vyvinutý algoritmus v jiných externích souborech dat, bude-li to možné.