SKUPINA: Renohemodynamické účinky empaGliflozinu v různých populacích (REGROUP)

Celosvětově je diabetické onemocnění ledvin (DKD) nejčastější příčinou chronického onemocnění ledvin a onemocnění ledvin v konečném stádiu. Velké prospektivní randomizované klinické studie naznačují, že zesílená kontrola glukózy a krevního tlaku, zejména pomocí látek, které interferují se systémem renin-angiotenzin-aldosteron (RAS), zastavuje nástup a (zejména) progresi DKD, v obou případech Diabetes Mellitus typu 1 (T1DM) a diabetes mellitus 2. typu (T2DM). Navzdory širokému použití inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) a blokátorů receptorů pro angiotenzin (ARB) se však u značného počtu pacientů rozvine DKD (20–40 %), což ukazuje na nenaplněnou potřebu renoprotektivních terapií, protože DKD do značné míry způsobuje zvýšené riziko úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění (CVD) u lidí s diabetem.

Inhibitory sodík-glukózových transportérů (SGLT-2) jsou relativně novým lékem snižujícím hladinu glukózy pro léčbu T2DM, protože snižují hladiny glukózy v plazmě blokováním renální reabsorpce glukózy. Kromě toho tato činidla vykazují pleiotropní účinky mimo kontrolu glukózy. Jako takové inhibitory SGLT-2 snižují proximální reabsorpci sodíku, snižují krevní tlak, tělesnou hmotnost a kyselinu močovou. Ve velkých studiích a pravděpodobně prostřednictvím těchto pleiotropních účinků snižují inhibitory SGLT2 kardiovaskulární mortalitu, hospitalizaci pro srdeční selhání a snižují konečné stadium onemocnění ledvin. V tomto okamžiku zůstávají renoprotektivní mechanismy spojené s inhibicí SGLT-2 stále spekulativní, i když konzistentním zjištěním je, že inhibitory SGLT-2 snižují odhadovaný eGFR po první dávce, což je po ukončení léčby reverzibilní. Tento „pokles“ ukazuje na renální hemodynamický fenomén připomínající blokátory RAS a předpokládá se, že odráží snížení intraglomerulárního tlaku.

Mechanismy tohoto pozorování jsme my a ostatní prozkoumali jen částečně. Ze studií u lidí s T1DM se předpokládá, že inhibice SGLT-2 zvyšuje dodávku chloridu sodného do macula densa, což zase zvyšuje aferentní arteriolové odpory, známé jako tubuloglomerulární zpětná vazba (TGF), v důsledku toho snižuje glomerulární (hyper)filtraci a hydrostatický tlak . Nedávno byla provedena studie na lidech s T2DM, aby se zjistilo, zda to platí i pro tyto pacienty. Tato studie překvapivě ukázala, že renohemodynamické účinky inhibice SGLT-2 u T2DM nejsou způsobeny aferentní vazokonstrikcí, ale spíše eferentní vazodilatací [van Bommel/van Raalte Kidney International 2019 v tisku]. Výzkumníci si uvědomili, že pokles eGFR spojený s SGLT-2 zůstává nedostatečně pochopen. Zvýšení vylučování sodíku po inhibici SGLT-2 vrcholí 2. až 3. den, poté se normalizuje. Není známo, zda tento pokles eGFR souvisí s tímto vrcholem vylučování sodíku, protože tento pokles zůstává i po normalizaci vylučování sodíku. Proto by mohlo být možné, že glukosurie indukcí osmotické diurézy je hlavní hnací silou snížení intraglomerulárního tlaku více než sodík, protože inhibitory SGLT-2 způsobují přetrvávající glukosurii.

Dále je známo, že SGLT-2 indukovaná glukosurie a možná i exkrece sodíku závisí na renální funkci a HbA1c a následně je snížena u lidí s CKD nebo bez T2DM. Renoprotektivní účinky u T2DM jsou však pozorovány také u pacientů s poruchou funkce ledvin a zdá se, že jsou statisticky nezávislé na hladinách glukózy. Až dosud nebylo zkoumáno, zda se změny eGFR indukované SGLT-2 vyskytují u lidí s CKD s nebo bez T2DM. Je klinicky relevantní porozumět renální hemodynamice inhibitorů SGLT-2 v těchto populacích, od té doby je možné interpretovat výsledky z probíhajících studií u lidí s CKD bez T2DM, jako jsou EMPA-KIDNEY a DAPA-CKD.

Nedávno byly měřeny potenciální mediátory renálního arterolového tonu, jako je adenosin, aby bylo možné získat lepší přehled o mechanismech změn v renální hemodynamice indukovaných inhibitorem SGLT-2. Je známo, že adenosin zvyšuje preglomerulární arteriolární rezistenci. Adenosin byl významně zvýšen po inhibici SGLT-2, jak bylo také pozorováno u pacientů s diabetem 1. typu. Může však také indukovat postglomerulární vazodilataci prostřednictvím aktivace A2aR v přítomnosti blokády RAS. Jedna studie na krysách T1DM ukázala, že zvýšená tvorba adenosinu macula densa v reakci na inhibici SGLT-2 potlačuje hyperfiltraci, protože zlepšení preglomerulární arteriolární rezistence bylo zrušeno po podání antagonisty adenosinu. Dosud to nebylo zkoumáno u lidí s T2DM. Proto bude tato studie hodnotit odpovědi TGF s a bez adenosinové blokády kofeinem.