MK-7075 (Miransertib) u Proteova syndromu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Všichni účastníci ve všech kohortách musí splňovat níže uvedená kritéria:

• Podepsaný informovaný souhlas a případně podepsaný souhlas
• Mít molekulární diagnózu Proteova syndromu s dokumentovanou somatickou mutací AKT1 z laboratoře s certifikací CLIA.
• Máte progresivní a měřitelné onemocnění (např. měřitelný projev Proteova syndromu s důkazem nebo zprávou o zhoršení projevu(ů)/ za posledních 12 měsíců)
• Přiměřená funkce orgánů, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

Hematologické:

• Hemoglobin (Hgb): >=10,0 g/dl
• Glykovaný hemoglobin (HbA1c):
• Absolutní počet neutrofilů (ANC): >=1,5 x 10^9/l
• Počet krevních destiček >=150 x 10^9/l

Jaterní:

1. Celkový bilirubin
2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT)

Renální:

1. Sérový kreatinin v závislosti na věku:

   2-5 let muž a žena:

   6-10 let muži a ženy:

   11-15 let muži a ženy:

   >15 let muži a ženy:

   Metabolické (lipidy):

   • Cholesterol:
   • triglyceridy:
   • Pokud je žena ve fertilním věku, je před zápisem vyžadována dokumentace o negativním těhotenském testu. Sexuálně aktivní účastníci (muži a ženy) musí souhlasit s používáním dvoubariérových antikoncepčních opatření, orální antikoncepce nebo vyhýbání se pohlavnímu styku během studie a po dobu až 90 dnů po ukončení léčby
   • Schopnost vyplnit dotazníky účastníkem a/nebo jeho pečovatelem

   K přiřazení účastníků do kohort budou použita následující konkrétní kritéria:

   Specifická kritéria pro kohortu 1 (Proteův syndrom s plantárním CCTN):

   -Mějte alespoň jeden plantární CCTN, který lze přesně měřit standardizovanou fotografií. CCTN je definován jako névus s nejméně dvěma gyry a třemi sulci postihujícími 10 % - 70 % celkové plochy povrchu nohy.

   -Věk mužských nebo ženských účastníků je vyšší nebo rovný 3 a méně než nebo rovný 16 let a BSA je větší nebo rovný 0,33 m^2

   Specifická kritéria pro kohortu 2 (Proteův syndrom bez plantárního CCTN):

   – Nesplňuje kritéria způsobilosti pro kohorty 1 nebo 3

   -Věk mužských nebo ženských účastníků je vyšší nebo rovný 3 letům a BSA je větší nebo rovný 0,33 m^2

   Specifická kritéria pro kohortu 3 (Proteův syndrom dříve léčený miransertibem):

   - Účastníci, kteří byli dříve léčeni miransertibem nebo v současné době dostávají miransertib v rámci Compassionate Use/Expanded Access nebo existující studie (tj. 16-HG-0014)

   - Účastníci mužského nebo ženského pohlaví starší nebo rovnající se 3 letům a BSA větší nebo rovné 0,33 m^2

   Poznámka: Všichni účastníci musí splňovat věková kritéria související s kohortou k datu první dávky, cyklus 1, den 1

   KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

   Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

   - Nekontrolovaný diabetes mellitus typu 1 nebo typu 2 v anamnéze vyžadující pravidelnou medikaci (jinou než metformin nebo jiná perorální hypoglykemická činidla) nebo glukózu nalačno vyšší nebo rovnou 160 mg/dl (pokud je starší 12 let) a vyšší nebo rovnou 180 mg/dl (pokud je mladší nebo roven 12 letům) při vstupní/screeningové návštěvě

   - Historie významných srdečních poruch:

   – Infarkt myokardu (MI) nebo městnavé srdeční selhání definované jako třída II-IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA) do šesti měsíců od první dávky miransertibu (IM vyskytující se >6 měsíců po první dávce miransertibu bude povoleno)

   --Stupeň 2 (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v 5.0] aktuální verze National Cancer Institute [NCI]) nebo horší porucha vedení (např. blok pravého nebo levého raménka).

   - Velký chirurgický zákrok, radioterapie nebo imunoterapie do čtyř týdnů po první dávce miransertibu

   • Jakákoli experimentální systémová terapie za účelem léčby Proteova syndromu (např. sirolimus, everolimus, vysoké dávky steroidů, alpelisib) během dvou týdnů po první dávce miransertibu, s výjimkou účastníků, kteří byli dříve nebo jsou v současnosti léčeni miransertibem v rámci použití ze soucitu /Expanded Access program nebo existující protokol

     • Účastníci, kteří byli dříve léčeni miransertibem nebo v současné době dostávají miransertib, budou zařazeni a léčeni podle harmonogramu hodnocení/studijních návštěv definovaného v tomto protokolu.
   • Nesnášenlivost nebo závažná toxicita připisovaná inhibitorům AKT (např. miransertib, uprosertib, afuresertib, ipatasertib)

   • Souběžné těžké nekontrolované onemocnění nesouvisející s Proteovým syndromem

     • Probíhající nebo aktivní infekce
     • Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) malabsorpční syndrom
     • Psychiatrické onemocnění/zneužívání návykových látek/sociální situace, která by omezovala dodržování studijních požadavků
   • Těhotné nebo kojící (požadavky na antikoncepci naleznete výše a ve formuláři informovaného souhlasu)
   • Neschopnost vyhovět vyhodnocení studie nebo dodržovat pokyny pro podávání léků
   • Současné užívání zakázaných léků
   • Pravidelné užívání tabáku a/nebo užívání kanabidiolu/tetrahydrokanabidiolu (CBD/THC) a/nebo vapingových produktů