Transplantace odpovídajících souvisejících a nepříbuzných dárcovských kmenových buněk pro těžkou kombinovanou imunitní nedostatečnost (SCID): kondicionování na bázi busulfanu s h-ATG, zářením a sirolimem

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Musí mít potvrzenou genetickou diagnózu SCID (deficience gama c nebo JAK3) identifikací mutace v odpovědných genech nebo prokázáním selhání detekce gama c nebo JAK3 v imunitních krevních buňkách (jako v případě pacientů, kteří byli léčeni, ale nyní mají slábnoucí imunitu).

• Musí mít buď důkaz slábnoucí imunity analýzou T lymfocytů a/nebo dostatečné komplikace ze základního onemocnění, aby bylo možné podstoupit transplantaci, jak je definováno jako splňující větší nebo rovné 1 z následujících klinických kritérií:

  i- Infekce (kromě měkkýšů, bradavic nebo mukokutánní kandidózy; viz vii a viii níže): 3 významné nové nebo chronické aktivní infekce během 2 let před hodnocením pro zařazení, přičemž každá infekce odpovídá jednomu kritériu.

Infekce jsou definovány jako objektivní známka infekce (horečka >38,3 (nekonečno)C [101 stupňů F] nebo neutrofilie nebo bolest/zarudnutí/otok nebo rentgenologické/ultrazvukové zobrazení nebo typická léze nebo histologie nebo nový těžký průjem nebo kašel s tvorbou sputa ). Kromě jednoho nebo více z těchto příznaků/příznaků možné infekce musí existovat také alespoň 1 z následujících kritérií jako důkaz záměru ošetřujícího lékaře léčit významnou infekci (aab) nebo objektivní důkaz pro konkrétní patogen způsobující infekci (c):

1. Léčba (nikoli profylaxe) systémovými antibakteriálními, antifungálními nebo antivirovými antibiotiky po dobu delší nebo rovnou 14 dnům; NEBO
2. Hospitalizace jakékoli doby trvání kvůli infekci; NEBO
3. Izolace bakterií, plísní nebo virů z biopsie, kožních lézí, krve, výplachu nosu, bronchoskopie, mozkomíšního moku nebo stolice, které jsou pravděpodobně etiologickým agens infekce.

ii. Chronické plicní onemocnění definované takto:

1. Bronchiektázie pomocí rentgenové počítačové tomografie; NEBO
2. Test plicních funkcí (PFT) důkaz restriktivního nebo obstrukčního onemocnění, který je menší nebo roven 60 % předpokládaného věku; NEBO
3. Pulzní oxymetrie menší nebo rovna 94 % na vzduchu v místnosti (pokud je pacient příliš mladý na to, aby vyhovoval výkonu PFT).

iii. Gastrointestinální enteropatie:

1. Průjem – vodnatá stolice více než nebo rovna 3krát denně (po dobu alespoň 3 měsíců, která není důsledkem infekce, jak je definováno v kritériu #i. výše); NEBO
2. Endoskopický důkaz (hrubý a histologický) pro enteropatii (endoskopie bude provedena pouze v případě lékařské indikace); NEBO
3. Jiné známky enteropatie nebo syndromu bakteriálního přerůstání, včetně alespoň jednoho z následujících: malabsorpce vitaminu (vitamínů rozpustných v tucích), abnormální absorpce D-xylózy, abnormální vodíkový dechový test nebo známky enteropatie se ztrátou bílkovin (např. nebo časté dávkování IV gamaglobulinového doplňku potřebného k udržení hladiny IgG v krvi).

iv. Špatná výživa: Vyžaduje G-tubu nebo IV krmný doplněk k udržení hmotnosti nebo výživy.

v. Autoimunita nebo aloimunita: Objektivní fyzikální nálezy zahrnující, ale bez omezení, alespoň jeden z následujících: alopecie, závažné vyrážky, uveitida, bolest kloubů se zarudnutím nebo otokem nebo omezení pohybu, které není důsledkem infekce, léze podobné lupusu a granulomy (nezahrnující auto- nebo aloimunitní enteropatii, což je kritérium iii). Kde je to možné a vhodné, bude diagnóza podpořena histopatologií nebo jinou diagnostickou modalitou.

vi. Nedostatek do výšky: menší nebo rovný 3. percentilu věku.

vii. Skin molluscum contagiosum NEBO bradavice (toto kritérium je splněno, pokud se molluscum skládá z více než nebo rovných 10 lézí nebo pokud jsou větší než nebo rovné 2 lézí na každém ze dvou nebo více široce oddělených anatomických míst; nebo jsou větší než nebo rovné 3 bradavice na různých anatomických místech současně; nebo pacient má molluscum i bradavice).

viii. Mukokutánní kandidóza (chronická afta nebo kandidová ezofagitida nebo kandidová intertriginózní infekce nebo kandidová infekce nehtů; pro splnění tohoto kritéria musí být kultivace pozitivní).

ix. Hypogamaglobulinémie: Vyžaduje pravidelnou suplementaci IgG.

• Věk 3-40 let včetně.
• Musí mít k dispozici 6/6 HLA-MRD štěpu nebo HLA-shodující se nesouvisející PBSC štěp (10/10 nebo 9/10 neshoda) nebo minimálně 4/6 HLA-odpovídajících produktů z pupečníkové krve (pokud je pupečník krevního štěpu je menší než 5,0x10(7) buněk, musí být k dispozici druhý vhodný 4/6 nebo větší produkt z pupečníkové krve).
• Neshodné transplantace MUD a pupečníkové krve musí mít screening HLA protilátek I. a II. třídy, DSA je třeba se vyhnout.
• Musí být HIV negativní.
• Musí být schopen zůstat do 1 hodiny cesty od NIH během prvních 3 měsíců po transplantaci a mít člena rodiny nebo jiného určeného společníka, se kterým by mohl zůstat během potransplantačního období.
• Musí poskytnout trvalou plnou moc (DPA) pro rozhodnutí o zdravotní péči příslušnému dospělému příbuznému nebo opatrovníkovi v souladu s NIH-200 NIH Advance Directive pro zdravotní péči a účast na lékařském výzkumu.
• Účastníci s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s důsledným používáním vysoce účinné antikoncepce po celou dobu účasti ve studii a po dobu alespoň 3 měsíců po ukončení studie.

Přijatelné formy antikoncepce jsou:

A. Pro ženy:

i. Kondomy, mužské nebo ženské, se spermicidem nebo bez něj;

ii. Diafragma nebo cervikální čepice se spermicidem;

iii. Nitroděložní tělísko;

iv. antikoncepční pilulky nebo náplast, Norplant, Depo-Provera nebo jiná antikoncepční metoda schválená FDA;

v. Muž již dříve podstoupil vazektomii.

b. Pro muže: Kondomy nebo jiná antikoncepce s partnerem.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nebo ekvivalentní stav výkonnosti 3 nebo více (viz pokyny pro stav výkonnosti ECOG, dostupné na https://ecog-acrin.

   org/resources/ecog-performance-status).

2. Ejekční frakce levé komory
3. Transaminázy > 5x horní hranice normálu na základě klinické situace pacienta a na uvážení zkoušejícího.
4. Jaterní alkalická fosfatáza >10x horní hranice normy na základě klinické situace pacienta a na uvážení zkoušejícího.
5. Psychiatrická porucha nebo mentální nedostatečnost natolik závažné, že činí dodržování léčby BMT nepravděpodobným a/nebo znemožňují informovaný souhlas.
6. Závažné očekávané onemocnění nebo selhání orgánů neslučitelné s přežitím po alloPBSC, MUD nebo nesouvisející transplantaci pupečníkové krve.
7. Nekontrolovaná záchvatová porucha.
8. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího kontraindikuje účast v této studii.
9. Březí nebo kojící samice.

ZAHRNUTÍ ZRANITELNÝCH ÚČASTNÍKŮ

Děti: Do této studie se mohou zapsat děti ve věku 3 let a starší, protože studovaný stav postihuje děti a studie má vyhlídky na přímý prospěch.

Těhotné a kojící ženy: Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny kvůli rizikům spojeným s intervencí studie a účinkům kombinace kondicionačních léků (h-ATG, busulfan) a celkového tělesného ozáření na vyvíjející se lidský plod, včetně potenciálních teratogenních popř. abortivní účinky.

Pokud účastnice studie nebo partnerka mužského subjektu otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by to okamžitě oznámit personálu studie. Účastnice, která otěhotní, bude ze studie vyřazena, jak je uvedeno níže. Pokud účastnice nebo partnerka mužského účastníka otěhotní, bude mít účastnice kontakt se studijním týmem, aby dokumentoval výsledek těhotenství.

Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko AE u kojících dětí sekundární k matce podstupující studijní intervenci, kojení by mělo být přerušeno, pokud matka podstoupí studijní intervenci.

Dospělí s poruchou rozhodování: Dospělí, kteří nejsou schopni dát souhlas, jsou způsobilí k zařazení do tohoto protokolu, protože stále mají klinický prospěch ze studie. Účastník však musí mít DPA, který může dát souhlas. Podobně mohou ve studii pokračovat zapsaní účastníci, kteří ztratí schopnost poskytovat průběžný souhlas během účasti ve studii. Rizika a přínosy účasti pro dospělé, kteří nemohou dát souhlas, by měly být totožné s těmi, které jsou popsány pro méně zranitelné pacienty.