Tiragolumab plus atezolizumab versus atezolizumab v léčbě pacientů s melanomem stadia II, kteří jsou po resekci pozitivní na ctDNA

První krok (vývoj testu Signatera) Kritéria zahrnutí:

• Chirurgicky resekovaný a histologicky/patologicky potvrzený kožní melanom II. Mezi konečnou chirurgickou resekcí a randomizací nesmí uplynout více než 16 týdnů. Léčba by měla začít až po úplném zhojení rány po operaci.
• Účastníci nesměli být dříve léčeni pro melanom po kompletní chirurgické resekci.
• Minimálně 18 let.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument písemného informovaného souhlasu schváleného IRB (nebo zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).

První krok (vývoj testu Signatera) Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity s výjimkou malignit, u kterých byla veškerá léčba dokončena nejméně 2 roky před registrací a pacient nemá žádné známky onemocnění nebo malignit in situ (jako je DCIS), bazaliom nebo lokalizované kožní spinocelulární karcinomy .
• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty.
• Předchozí anamnéza pneumonitidy
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako atezolizumab a tiragolumab nebo jiným činidlům použitým ve studii.
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza, s výjimkami uvedenými níže:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

  • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla

    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
    • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Aktivní tuberkulóza.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAb) při screeningu.
• Pozitivní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu (pokud nenásleduje negativní test HCV RNA).
• Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie
• Pozitivní test virového kapsidového imunoglobulinu M (IgM) viru Epstein-Barrové (EBV) při screeningu. Test EBV PCR by měl být proveden podle klinické indikace ke screeningu akutní infekce nebo podezření na chronickou aktivní infekci. Pacienti s pozitivním EBV PCR testem jsou vyloučeni.
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT a anti-PD-L1.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Pacienti s HIV jsou způsobilí, pokud jejich počet CD4+ T-buněk není < 350 buněk/mcL nebo pokud nemají v anamnéze oportunní infekci definující AIDS během 12 měsíců před registrací. Doporučuje se souběžná léčba s účinnou ART podle doporučení DHHS pro léčbu.

Krok 2 (náhodnost a léčba) Kritéria pro zařazení:

• Pozitivní test ctDNA.

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Počet lymfocytů ≥ 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (pro splnění tohoto kritéria lze pacientům podat transfuzi)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN nebo přímý bilirubin ≤ IULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x IULN; pacienti se známou Gilbertovou chorobou musí mít celkový bilirubin ≤ 3 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x IULN
  • Clearance kreatininu ≥ 45 ml/min podle Cockcroft-Gaulta
  • Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
  • INR nebo PT ≤ 1,5 x IULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií
• Stav výkonu ECOG ≤ 1
• Účinky atezolizumabu a tiragolumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii, po dobu 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu, a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání studie a 90 dnů po dokončení studie.

Krok 2 (náhodnost a léčba) Kritéria vyloučení:

• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od vstupu do studie.
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby takové vakcíny během studijní léčby, do 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a IL-2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorového nekrotizujícího faktoru-α [TNF-α]) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo před zahájením léčby potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
• Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie.
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně mimo jiné hospitalizace z důvodu komplikací infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie nebo jakékoli aktivní infekce, která by podle názoru zkoušejícího mohla ovlivnit bezpečnost pacienta
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a IL-2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.