Personalizovaná injekce KXV01 Lentinvivo (TCR) jako terapie pokročilých solidních nádorů

Screeningové období 1

Kritéria pro zařazení 1:

1. Dobrovolně se účastnit klinické studie; plně porozumět studii a dobrovolně podepsat informovaný souhlas; být ochoten dodržovat a schopen dokončit všechny postupy studie.
2. Ve věku 18 až 70 let (včetně).
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzené nevyléčitelné nebo metastatické solidní tumory, u kterých selhala standardní léčba, nebo pro které není v současné době dostupná standardní léčba.
4. Očekávaná doba přežití > 6 měsíců.
5. ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.

6. Dostatečná funkce orgánů, definovaná následovně:

   6.1) Hematologický systém: 6.1.1) Hemoglobin ≥ 90 g/L (bez transfuze krve do 14 dnů před testem); 6.1.2) Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10⁹/L (bez léčby granulocytovým kolonie-stimulujícím faktorem do 14 dnů před testem); 6.1.3) Počet trombocytů ≥ 100 × 10⁹/L při absenci významných jaterních lézí (primárních nebo metastatických) (bez transfuze trombocytů do 14 dnů před testem), nebo ≥ 75 × 10⁹/L při přítomnosti jaterních lézí (bez transfuze trombocytů do 14 dnů před testem); 6.1.4) Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,7 × 10⁹/L; 6.2) Jaterní funkce: 6.2.1) Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) při absenci významných jaterních lézí (primárních nebo metastatických), a ≤ 3 × ULN u subjektů s jaterními lézemi nebo Gilbertovým syndromem; 6.2.2) Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN u subjektů s metastázami do jater nebo rakovinou jater); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN u subjektů s metastázami do kostí); 6.3) Renální funkce: Clearance kreatininu ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gaultův vzorec: ([140 - věk] × hmotnost [kg] × [0,85, pouze pro ženy]) / (72 × kreatinin (mg/dl))); 6.4) Bazální saturace kyslíkem > 92 % při přirozeném dýchání (bez pomocného přísunu kyslíku).

7. Pacienti, u kterých lze odebrat nádorové léze a identifikovat sekvence TCR reaktivní na nádor, mohou být zařazeni do studie. Pokud pacient získal individualizované sekvence TCR z dříve odebraného archivovaného nádorového tkáně v jiných studiích, může být přímo zařazen do Screeningového období 2, za předpokladu, že archivované tkáně byly odebrány do jednoho roku před podepsáním informovaného souhlasu pro tuto studii.
8. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test z moči/krve během screeningového období a souhlasit s používáním antikoncepčních opatření po dobu alespoň 1 roku po podání; mužští subjekti, jejichž partneři jsou v reprodukčním věku, musí souhlasit s používáním účinné bariérové antikoncepce po dobu alespoň 1 roku po podání.

Kritéria pro vyloučení 1:

1. Historie jiných maligních nádorů do 2 let před podepsáním informovaného souhlasu, s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, některých in situ karcinomů (např. karcinomu děložního čípku, močového měchýře, prsu) nebo nízkorizikového karcinomu prostaty.
2. Nekontrolovaná infekční onemocnění do 4 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu.
3. Aktivní infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C.
4. Pacienti s infekcí HIV.
5. Pacienti s pozitivním Treponema pallidum.
6. Historie některého z následujících kardiovaskulárních onemocnění v posledních 6 měsících: srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV, koronární angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo jiná klinicky významná srdeční onemocnění.
7. Nádorové léze invadující srdce nebo hlavní krevní cévy.
8. Abnormální plicní funkce indikovaná poměrem vynuceného výdechového objemu za 1 sekundu (FEV1) k vynucené vitální kapacitě (FVC) < 70 % v testech plicních funkcí.
9. Historie klinicky významných poruch centrálního nervového systému (CNS), včetně, ale neomezující se na epilepsii, parézu, afázii, cévní mozkovou příhodu, těžké traumatické poranění mozku, demenci, Parkinsonovu chorobu, onemocnění mozečku a organický mozkový syndrom.

10. Užívání následujících léků nebo léčeb:

    1. Hormony: Užívání terapeutických dávek kortikosteroidů (definovaných jako prednison nebo ekvivalent > 20 mg/den) do 72 hodin před podáním studijního léku; fyziologické náhradní dávky, topické a inhalační steroidy jsou povoleny;
    2. Chemoterapie: Podstoupení záchranné chemoterapie do 2 týdnů před podáním studijního léku;
    3. Léčba GvHD: Podstoupení anti-GvHD terapie do 4 týdnů před podáním studijního léku;
    4. Alogenní transplantace kostní dřeně;
    5. Genová terapie;
    6. Adoptivní buněčná terapie;
11. Ženy těhotné nebo kojící.

12. Historie primární imunodeficience nebo autoimunitního onemocnění, s výjimkou následujícího:

    • Historie hypotyreózy se stabilní substituční terapií tyreoidálními hormony;
    • Pacienti s dobře kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu.
13. Pacienti, jejichž onemocnění nebo stav jim neumožňuje porozumět, účastnit se a/nebo dodržovat protokol studie.
14. Jakékoli jiné onemocnění, o kterém se výzkumník domnívá, že by mohlo narušit schopnost subjektu tolerovat léčbu podle protokolu nebo významně zvýšit riziko komplikací.
15. Současná nebo minulá historie zneužívání nebo závislosti na psychoaktivních látkách.
16. Subjekty, u kterých základní stav, podle úsudku výzkumníka, může zvýšit riziko přijetí zkoumaného léku nebo zkomplikovat interpretaci toxických reakcí a nežádoucích účinků.
17. Jiné stavy, které výzkumník považuje za nevhodné pro účast ve studii.

Screeningové období 2

Kritéria pro zařazení 2:

Funkce orgánů pacienta a klíčové testovací položky v této fázi by neměly vykazovat významné změny ve srovnání s jejich výsledky testů ve Screeningovém období 1. Pokud výsledky testů pacienta ve Screeningovém období 2 překročí následující kritéria, neměl by dostat podání injekce KXV01, dokud se abnormální položky nevrátí do normálního rozmezí.

1. Injekce KXV01 pacienta byla úspěšně připravena.
2. Očekávaná doba přežití > 6 měsíců.
3. ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
4. Dostatečná funkce orgánů.
5. Ženy v reprodukčním věku mají negativní těhotenský test z krve do 7 dnů před podáním studijního léku (Nereprodukční potenciál: chirurgicky sterilizované nebo postmenopauzální alespoň 2 roky). Kromě toho musí ženské subjekty v reprodukčním věku používat lékařsky schválená antikoncepční opatření po dobu 12 měsíců po zahájení studijní léčby a během tohoto období nemají odběr vajíček.
6. Mužští subjekti jsou ochotni používat lékařsky schválená antikoncepční opatření od podepsání informovaného souhlasu až do 12 měsíců po zahájení studijní léčby a během tohoto období nebudou darovat spermie.
7. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST v1.1.
8. Toxicity a nežádoucí reakce způsobené předchozí léčbou by se měly vyřešit na stupeň ≤ 1 (s výjimkou toxicit považovaných za klinicky nevýznamné, jako je alopecie vyvolaná chemoterapií).

Kritéria pro vyloučení 2:

1. Před podáním studijního léku nebylo anti-tumorové léčení subjektu dostatečně vymyto (2 týdny nebo 5 poločasů rozpadu, podle toho, co je kratší):

   S výjimkou následujícího:

   • Gonadotropinové (GnRH) agonisté nebo antagonisté používané k léčbě rakoviny prostaty
   • Hormonální substituční terapie nebo orální antikoncepce.
2. Nekontrolovaná infekční onemocnění v předchozích 4 týdnech.
3. Aktivní infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C.
4. Pacienti s infekcí HIV.
5. Pacienti s pozitivním Treponema pallidum.
6. Nádorové léze invadující srdce nebo hlavní krevní cévy.
7. Historie klinicky významných poruch centrálního nervového systému (CNS), včetně, ale neomezující se na epilepsii, parézu, afázii, cévní mozkovou příhodu, těžké traumatické poranění mozku, demenci, Parkinsonovu chorobu, onemocnění mozečku a organický mozkový syndrom.
8. Známé primární malignity centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatické metastázy CNS.

9. Užívání následujících léků nebo léčeb mezi Screeningovým obdobím 1 a Screeningovým obdobím 2:

   1. Hormony: Užívání terapeutických dávek kortikosteroidů (definovaných jako prednison nebo ekvivalent > 20 mg/den) do 72 hodin před podáním studijního léku; fyziologické náhradní dávky, topické a inhalační steroidy jsou povoleny;
   2. Chemoterapie: Podstoupení záchranné chemoterapie do 2 týdnů před podáním studijního léku;
   3. Léčba GvHD: Podstoupení anti-GvHD terapie do 4 týdnů před podáním studijního léku;
   4. Alogenní transplantace kostní dřeně;
   5. Genová terapie;
   6. Adoptivní buněčná terapie;
   7. Užívání alemtuzumabu do 6 měsíců před podáním studijního léku, nebo klofarabinu či kladribinu do 3 měsíců před podáním;
   8. Podstoupení radioterapie mezi Screeningovým obdobím 1 a Screeningovým obdobím 2. Pacienti jsou způsobilí pouze pokud léze v oblasti ozáření vykazují progresi onemocnění (PD), nebo existují měřitelné léze mimo oblast ozáření splňující kritéria RECIST v1.1 na zobrazovacím vyšetření; pokud existují měřitelné léze mimo oblast ozáření, radioterapie jiných lézí musí být od data podání studijního léku vzdálena alespoň 2 týdny.
10. Ženy těhotné nebo kojící.
11. Subjekty, u kterých základní stav, podle úsudku výzkumníka, může zvýšit riziko přijetí zkoumaného léku nebo zkomplikovat interpretaci toxických reakcí a nežádoucích účinků.
12. Podstoupení velké operace (kromě diagnostické operace) mezi Screeningovým obdobím 1 a Screeningovým obdobím 2, nebo očekávané podstoupení velké operace během studie. Subjekty s plánovanými nebo probíhajícími menšími chirurgickými výkony (jako je zavedení žilního přístupu atd.) jsou způsobilé k zařazení.