Nivolumab hos patienter med type B3 tymom og thymuskarcinom (NIVOTHYM) (NIVOTHYM)

Inklusionskriterier:

Recidiverende/avanceret tymom B3 og thymuskarcinom, der ikke er modtagelige for radikal behandling med kurativ hensigt;

Mindst én tidligere linje af platinbaseret kemoterapi til fremskreden sygdom

• Patienter behandlet med neo-adjuverende eller adjuverende platinbaseret kemoterapi kombineret med radikal kirurgisk eller som en del af radikal kemoradioterapi er kvalificerede, hvis kemoterapi blev afsluttet mindre end 6 måneder før indskrivning;
• Radiologisk progression dokumenteret pr. RECIST 1.1 under eller efter afslutning af tidligere linjebehandling;
• Tilstedeværelse af målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1.
• Sygdomsstatus skal dokumenteres ved fuld brystkasse og øvre del af maven (inklusive binyrerne) CT og/eller MR inden for 28 dage efter tilmelding til undersøgelsen. Hvis det er klinisk indiceret, skal hjernebilleddannelse udføres
• Mindst 18 år;
• WHO Performance Status (PS) 0-2 Bemærk: for den patientgruppe, der vil blive behandlet med nivolumab og ipilimumab: PS 0-1
• Tilgængelighed af FFPE-tumorvæv (en tumorblok eller 10 ufarvede objektglas), især til vurdering af PD-L1 immunhistokemi (IHC). Arkivmateriale er tilladt. Patienter vil være berettiget til at deltage uanset niveauet af PD-L1-ekspression, dog skal væv anses for tilstrækkeligt (vurderet af en lokal patolog) til karakterisering af PD-L1-status i henhold til proceduremanualen;
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion:
• hvidt blodtal ≥ 2 × 109/L;
• hæmoglobin >9 g/dl;
• blodpladetal >100 × 109/L;
• Tilstrækkelig leverfunktion:
• Total bilirubin
• ALT og/eller AST
• alkalisk fosfatase
• Tilstrækkelig nyrefunktion: beregnet kreatininclearance ≥50 ml/min (ifølge Cockroft-Gault, se nedenfor);
• Kvinde CrCl = ((140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85)/ 72 x serumkreatinin i mg/dL;
• Han-CrCl = ((140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00)/72 x serumkreatinin i mg/dL;
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de sidste 12 måneder, med undtagelse af dem, der tidligere har fået foretaget hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager.

• Patienter i den fødedygtige/reproduktionsdygtige alder bør anvende passende præventionsforanstaltninger, som defineret af investigator, under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 5 måneder for en kvinde og 7 måneder for en mand efter den sidste undersøgelsesbehandling. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en metode, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt. Sådanne metoder omfatter:
• Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal)
• Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar)
• Intrauterin enhed (IUD)
• Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
• Bilateral tubal okklusion
• Vasektomiseret partner
• Seksuel afholdenhed
• Kvindelige patienter, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af undersøgelsesmedicin og må ikke amme under forsøgsbehandlingen og i en periode på mindst 5 måneder efter den sidste administration af forsøgslægemidler.
• Inden patientregistrering skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler

Ekskluderingskriterier:

• Ingen tegn på aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er klinisk stabile (dvs. uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før tilmeldingen, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), og har ikke modtaget steroider (til en samlet ækvivalent dosis på mere end 10 mg prednison pr. dag) i mindst 7 dage før tilmelding;
• Forudgående behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti-CD137, CTLA-4 modulatorer;
• Aktuel deltagelse i anden klinisk forskning eller behandling med et forsøgsmiddel eller brug af et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter tilmeldingen;
• Kendt historie eller aktuelle beviser for aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg-reaktiv) eller C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist) eller humant immundefektvirus (HIV) (HIV-1/2-antistoffer);
• Kendte kontraindikationer for CT med IV kontrast
• Kronisk brug af immunsuppressive midler og/eller systemiske kortikosteroider eller enhver brug inden for de sidste 15 dage før indskrivning
• Brug af kortikosteroider som præmedicinering for IV kontrastallergier/reaktioner er tilladt;
• Daglig prednison i doser op til 10 mg eller tilsvarende doser af et hvilket som helst andet kortikosteroid er tilladt, for eksempel som erstatningsterapi
• Ingen historie med interstitiel lungesygdom (ILD) ELLER pneumonitis (bortset fra KOL-eksacerbation), der har krævet orale eller IV-steroider;
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (dvs. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt;
• Levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesterapi og under deltagelse i undersøgelsen. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, H1N1-influenza, rabies, BCG og tyfusvaccine.
• Autoimmunt paraneoplastisk syndrom, der kræver immunsuppressiv eller dedikeret behandling. Der bør udvises særlig opmærksomhed for at opdage eventuelle mindre myasteni-tegn ved tilmelding; Acetylcholin receptor antistoffer vil blive systematisk testet, når symptomer tyder på en myasteni;
• Anamnese med enhver anden hæmatologisk eller primær solid tumor malignitet, medmindre den har været i remission i mindst 5 år. En pT1-2 prostatacancer Gleason-score < 6, overfladisk blærekræft, ikke-melanomatøs hudkræft eller carcinom in situ af livmoderhalsen er kvalificeret;
• Tidligere allogen væv/fast organtransplantation;
• Aktiv infektion, der kræver terapi;
• Kirurgi- eller kemoterapirelateret toksicitet (toksicitet forsvandt til grad 1, med undtagelse af alopeci, træthed, neuropati og manglende appetit/kvalme);
• Alvorlige komorbiditeter, som efter investigatorens mening kan hæmme deltagelse i undersøgelsen og/eller behandlingsadministrationen;
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget;