Hydroxychloroquin og metaboliske resultater hos patienter, der gennemgår TPAIT

Der eksisterer et overbevisende niveau af evidens for virkningerne af den medfødte immunitetsdrevne inflammation på faldet i funktionel beta-cellemasse i autolog transplantation. Efterforskerne antager, at HCQ-administration under peri-transplantationsperioden vil bevare ømassen og forbedre øcellefunktionen i TPAIT ved at reducere inflammation. Efterforskerne sigter specifikt på at demonstrere et højere stimuleret C-peptidniveau samt større glukosekontrol som svar på blandet måltidstolerancetest (MMTT) 6 og 12 måneder efter TPAIT hos patienter behandlet med HCQ sammenlignet med placebo. En bedre respons i HCQ-armen tyder på forbedret ø-overlevelse og metabolisk ydeevne, hvilket potentielt letter højere hastigheder af insulinuafhængighed.

HCQ administration:

Arm 1 (n=5): Forsøgspersoner vil modtage en HCQ 200 mg daglig dosis før transplantation 30 dage før TPAIT efterfulgt af HCQ-brug i yderligere 3 måneder efter operationen.

Patienter i arm 2 (n=5) vil modtage placebobehandling efter samme skema som i arm 1.

Eksplorative mekanistiske undersøgelser:

Alle forsøgspersoner vil gennemgå en MMTT for at vurdere ø-cellefunktion 6 og 12 måneder efter TPAIT (ud over MMTT præ-kirurgi udført som standardbehandling, og hvis resultater vil blive brugt til præ-randomisering i denne pilot). Baseline metaboliske test, der er opnået for tidligt efter operationen, er muligvis ikke tegn på øfunktion på grund af insulinunderstøttende behandling administreret i flere uger efter transplantationen. Overbevisende data indikerer også, at stabilisering af øfunktionen kan tage op til 1 år for at finde sted. Blodglukose- og C-peptidserumniveauer vil blive målt i perifere blodprøver umiddelbart før og efter MMTT. Forskningskoordinatoren vil kontakte forsøgspersonerne efter 3, 6 og 12 måneder til samtale i løbet af opfølgningen og vil hjælpe med at planlægge 6 og 12 måneders aftaler til MMTT.

Mitokondriel funktion og metaboliske resultater i TPAIT:

Mitokondriel effektivitet er vigtig i forbindelse med TPAIT, hvor stigning i metabolisk efterspørgsel og fald i iltning er blevet etableret. Forskerne vil vurdere mitokondriel effektivitet ved at måle hastigheder af mitokondriel respiration og glykolyse. Disse foranstaltninger vil blive opnået på øer indkøbt til donation og efter øisolering. Små mængder fordøjelse tilbage efter isolering af øer, som normalt ville blive kasseret, vil blive brugt til denne del af undersøgelsen. Øerne fra fordøjelsen vil blive opsamlet og vil gennemgå ekstracellulær effluxanalyse gennem Seahorse XF-analysatoren til vurdering af mitokondriel funktion. Kommercielt tilgængelige normale humane ø-celler til eksperimenter vil blive brugt som kontrol. Kontroller vil blive sammenlignet samtidigt med øer isoleret fra forsøgspersoner.

Genom-dækkende genekspression hos TPAIT-patienter:

På det genomiske niveau er flere genetiske veje blevet impliceret i ø-cellefunktion og overlevelse. De genetiske profiler af ø-celler fra CP-patienter, der gennemgår TPAIT, er endnu ikke blevet evalueret. Efterforskerne sigter mod at opbygge en RNA-gensekvensdatabase for øceller fra CP-patienter, der gennemgår TPAIT, specifikt målrettet mod gener, der tidligere er identificeret som nøglespillere i øfunktionen. Små mængder fordøjelse fra proceduren brugt til isolering af øer, og hvad der er tilbage i kredsløbet, efter at isoleringsprocessen er afsluttet, som normalt ville blive kasseret, vil også blive brugt til vurdering af ø-genekspression.