En undersøgelse af maprotilin i kombination med tamoxifen og temozolomid for tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologisk dokumenterede gliomer fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO) grad IV. Patienter vil være berettigede, hvis den oprindelige histologi var et grad II eller grad III gliom, så længe en efterfølgende histologisk diagnose af et grad IV gliom er bekræftet.
• Patienterne skal have gennemgået forhåndsbehandling, der omfattede en kombination af strålebehandling og samtidig og adjuverende temozolomid.
• Patienter skal have vist utvetydige røntgenologiske beviser for tumorprogression ved MR-skanning. En scanning skal udføres inden for 10 dage før registrering og på en steroiddosis, der har været stabil i mindst fem dage. Hvis steroiddosis øges mellem billeddannelsesdatoen og registreringen, er en ny baseline MR påkrævet.
• Patienter skal have vævsbekræftelse af histologi ved University of Rochester
• Patienter med tidligere behandling, der inkluderede interstitiel brachyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi (inklusive gammakniv eller cyberkniv) skal have bekræftelse af ægte progressiv sygdom snarere end strålingsnekrose baseret på enten PET- eller Thallium-scanning, MR-spektroskopi, MR-perfusion eller kirurgisk dokumentation af sygdom. Beslutningen om, hvilken metode der skal bruges til at foretage denne bekræftelse, vil være efter efterforskerens skøn.
• Patienter, der har gennemgået re-resektion for tilbagevendende sygdom, er kvalificerede, men skal have et interval på 7 dage før påbegyndelse af behandlingen.
• Alle patienter skal underskrive et informeret samtykke, der angiver, at de er opmærksomme på undersøgelsens karakter af denne undersøgelse. Patienter skal have underskrevet en tilladelse til udlevering af deres beskyttede helbredsoplysninger.
• Alder > 18 år og med en forventet levetid > otte uger.
• Karnofsky Performance Status ≥ 70
• Patienter skal have et interval på mindst 28 dage fra ethvert forsøgsmiddel eller fra tidligere cytotoksisk behandling, seks uger fra tidligere nitrosureas, tre uger fra procarbazin og to uger fra vincristin.
• Patienter skal have svigtet tidligere strålebehandling og skal have et interval på mere end 90 dage fra afslutning af den indledende strålebehandling til studiestart.
• WBC > 3.000/µl, ANC > 1.500/mm3, blodpladetal på > 100.000/mm3 og hæmoglobin > 8 gm/dl). Patienterne skal have tilstrækkelig leverfunktion (SGOT og bilirubin < 1,5 gange ULN) og tilstrækkelig nyrefunktion (kreatininclearance >30 ml/min målt med Cockroft-Gault-formlen)
• Patienter med et hvilket som helst antal tilbagefald er kvalificerede.
• Patienter, der tager tamoxifen til andre indikationer, er kvalificerede til undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der er inden for 3 måneders behandling med stråling og samtidig temozolomid, vil ikke være berettigede, medmindre der er nye forstærkende abnormiteter uden for højdosis-strålingsfelterne (dvs. ud over 80 % isodosegrænsen) eller kirurgisk påvisning af aktiv tumor.
• Patienter må ikke være gravide og skal acceptere at anvende passende prævention. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ B-HCG-graviditetstest dokumenteret inden for 7 dage før registrering. Kvinder må ikke amme.
• Patienter med en anamnese med anden kræftsygdom (undtagen hudkræft uden melanom eller kræft i livmoderhalsen), medmindre de er i fuldstændig remission i mindst tre år, er ikke berettigede.
• Samtidig brug af enzyminducerende antiepileptika vil være forbudt. Disse omfatter phenytoin, phenobarbital, carbamazepin og oxacarbazepin. Hvis patienter er på disse på tidspunktet for studieindskrivningen, kan lægemidler overføres til et ikke-enzym-inducerende antiepileptisk lægemiddel efter investigatorens skøn.
• Patienter må ikke have nogen væsentlig medicinsk sygdom eller anden historie, som efter investigators mening ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt med passende terapi eller ville kompromittere patientens evne til at tolerere denne terapi.
• Patienter må ikke have nogen sygdom, der vil sløre toksicitet eller farligt ændre stofskifte.
• Patienter må ikke have samtidig brug af andre tricykliske antidepressiva eller MAO-hæmmere.
• Patienter med symptomer i de nedre urinveje sekundært til benign prostatahypertrofi, som er refraktære over for medicin
• Aktivt stof- eller alkoholbrug eller afhængighed, der efter investigatorens opfattelse ville forstyrre overholdelse af studiekrav.
• Manglende evne eller uvilje hos subjektet eller værge/repræsentant til at give skriftligt informeret samtykke.
• Patienter med anamnese med myokardieinfarkt inden for det seneste år.
• Patienter med tidligere status epilepticus
• Patienter med tegn på QTc-forlængelse på mere end 450ms
• Patienter, der får stærke CYP2D6-hæmmere (bupropion, fluoxetin, paroxetin, quinidin, terbinafin), vil blive udelukket.
• Patienter, der får stærke CYP3A4-hæmmere (Clarithromycin, telithromycin, nefazodon, itraconazol, ketoconazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir) vil blive udelukket.
• Patienter med overfølsomhed over for maprotilin i anamnesen.
• Patienten opfylder cut-off-score på ≥ 12 i PHQ-9 eller vælger et positivt svar på '1, 2 eller 3' på spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score af PHQ-9)