Undersøgelse af AR-67 (tidligere DB-67) hos voksne patienter med refraktære eller metastatiske solide maligniteter

Oversigt over undersøgelsen:

Camptotheciner er en potent klasse af anticancer-lægemidler, der hæmmer DNA-topoisomerase I. Topotecan og irinotecan er to FDA-godkendte andengenerationskongenere, som i øjeblikket er i klinisk brug og har et aktivitetsspektrum, som omfatter kolorektal, ovarie- og lungecancer. Desværre er disse lægemidler hæmmet af en labil a-hydroxy-δ-lacton-farmakofor, som hydrolyserer for at give lægemidlets inaktive carboxylatform.

AR-67 (tidligere DB-67) (7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxycamptothecin) er en tredje generations analog udviklet til at være blodstabil og yderst potent. Dens forbedrede stabilitet skyldes to faktorer: (1) AR-67 (tidligere DB-67) er meget lipofil, opdeles i lipid-dobbeltlag og beskytter den mod hydrolyse i det vandige miljø i blodbanen, og (2) 10-hydroxy lægemidlets funktionalitet fjerner effektivt interaktionerne med høj affinitet mellem carboxylatlægemiddelformen og albumin, hvilket tidligere har vist sig at mindske niveauerne af de aktive lactonarter i kredsløbet.

På grundlag af dets stabilitet og aktivitet blev AR-67 (tidligere DB-67) udvalgt af National Cancer Institute (NCI) til udvikling i den første cyklus af Rapid Access to Intervention Development (RAID)-programmet. Data fra cyklus I, såvel som uafhængige data fra samarbejdsbestræbelser, afslørede imponerende in vitro og in vivo antitumoraktivitet, især i et intrakranielt gliommodelsystem. Gennem den fortsatte støtte fra RAID-programmet er stoffet blevet grundigt undersøgt i mus, rotter og beaglehunde, og den prækliniske MTD er blevet bestemt. Efter omfattende undersøgelse af forskellige formuleringer er en Cremophor:ethanol-forbindelse blevet identificeret som den mest passende til fase I-studiet på mennesker, og lægemiddelproduktet af GMP-kvalitet er blevet forfinet og afsluttet. Denne protokol beskriver den indledende fase I undersøgelse hos mennesker ved hjælp af AR-67 (tidligere DB-67).

Primært slutpunkt:

• At estimere MTD og beskrive DLT af intravenøs AR-67 (tidligere DB-67) administreret én gang dagligt i 5 dage hver 21. dag til voksne med tilbagevendende eller refraktære solide tumorer, hvor standardbehandlinger ikke er effektive.

Sekundære endepunkter:

• At karakterisere plasmafarmakokinetikken af ​​AR-67 (tidligere DB-67) og dets metabolitter efter intravenøs administration.
• At udforske de farmakogenetiske virkninger af polymorfier i lægemiddelmetabolisme og transport medieret af henholdsvis leverenzymer og af efflux eller optagelsesproteiner, og relatere disse polymorfier til AR-67 (tidligere DB-67) farmakokinetik og toksicitet.