Steroidbehandling af idiopatisk nefrotisk syndrom

Baggrund Idiopatisk nefrotisk syndrom (INS) er den hyppigste glomerulære sygdom i barndommen med en forekomst på 2-4 tilfælde pr. 100.000 børn. I øjeblikket behandles alle børn med INS ved debut med steroider. Cirka 80 % af tilfældene reagerer på oral kortikosteroidbehandling, men 75-80 % af disse børn vil opleve tilbagefald, som kan gentage sig over mange år. Den optimale varighed og dosering af steroidbehandling ved start og under efterfølgende tilbagefald diskuteres. For hver patient er udfordringen at minimere potentielle bivirkninger af steroidbehandling (hypertension, knoglesygdom, Cushings syndrom, fedme, væksthæmning, grå stær og en række psykologiske, sociale og adfærdsmæssige forstyrrelser) og samtidig opnå en god klinisk respons. Dette er især vanskeligt i begyndelsen af ​​sygdommen på grund af manglen på pålidelige indikatorer, der gør det muligt at identificere patienter, som vil reagere dårligt eller vil opleve hyppige tilbagefald. I 2006 offentliggjorde Cochrane Collaboration den første systematiske gennemgang af kortikosteroidbehandling til idiopatisk nefrotisk syndrom i barndommen. De konkluderede, at børn med den første episode af steroidfølsomme INS bør behandles i minimum tre måneder for at opnå en reduktion i den efterfølgende tilbagefaldshyppighed.

Den fine grænse mellem den optimale dosis af steroider og de sideordnede virkninger kan ikke overses på baggrund af resultaterne af nogle nyere undersøgelser (i forhold til patienter med kronisk inflammatorisk tarmsygdom eller børn med akut lymfatisk leukæmi udsat for forlængede cyklusser af steroidbehandling) baseret på farmakogenetisk evaluering af de forskellige individuelle reaktioner på steroider. Kliniske data understøtter konceptet om, at de sideeffekter af steroider ikke udelukkende er dosisrelaterede, men kan afhænge af konstitutionel overfølsomhed eller resistens, til tider specifikke for et bestemt kortikosteroid.

Denne forskelligartede individuelle reaktion kan afhænge af en række faktorer. Kortikosteroidernes aktivitet medieres af interaktioner med DNA'et (genomisk mekanisme) eller ved en direkte interaktion med cellemembranerne (ikke-genomisk mekanisme). De genomiske effekter er langt de vigtigste og medieres af steroidernes interaktioner med en specifik cytoplasmatisk receptor (GR). Bindingen af ​​steroidet bestemmer aktiveringen af ​​receptoren og dens translokation inden for kernen, hvor den inducerer (transaktivering) eller hæmmer (transkriptionel interferens) syntesen af ​​adskillige regulatoriske proteiner. Mekanismen for transaktivering er sandsynligvis ansvarlig for hovedparten af ​​de kollaterale virkninger (undertrykkelse af hypothalamus-hypofysisk-binyreaksen, genese af glaukom og diabetes), mens de antiinflammatoriske virkninger for størstedelens vedkommende er knyttet til transkriptionel hæmning (med reduceret syntese af pro-inflammatoriske cytokiner, cyklisk oxygenase2, inducerbare former for nitritsyntese og endelig en reduktion i syntese af receptorer for Fc og C3).

Der er individuelle forskellige molekylære anomalier af genet for glukokortikoidreceptorerne (hGR/NR3C1), som er blevet afsløret: for eksempel er tilstedeværelsen af ​​polymorfismer af genet hGR korreleret med receptorhyperaktivitet (Bcl1 e N3635) eller relativ resistens af glukokortikoidreceptoren (polymorfi ER22/23EK); yderligere 15 mutationer er allerede blevet identificeret til at være forbundet med kortikosteroidresistens.

Disse fakta åbner interessante muligheder for farmakologisk forskning med hypotesen om at være i stand til at justere steroidbehandling som svar på en persons genetiske sammensætning og forudsige forekomsten af ​​bivirkninger.

FORMÅL Formålet med vores undersøgelse er at vurdere fordelene og potentielle negative virkninger af et forlænget indledende kortikosteroidregime på tværs af fire italienske regioner til behandling af den indledende episode af INS. Resultaterne vil blive sammenlignet med data opnået retrospektivt fra analysen af ​​en kontrolgruppe af INS, behandlet med et kort steroidregime i de foregående 3 år i samme område. Derudover vil der blive gennemført genetiske undersøgelser med det formål at evaluere farmakogenetikken og farmakodynamikken af ​​steroidbehandling med det ultimative mål at individualisere behandlingen hos enkeltpatienter.

Undersøgelsespopulation:

1. Undersøgelsesgruppe: børn i alderen 6 måneder - 18 år, diagnosticeret med en indledende episode af idiopatisk nefrotisk syndrom (proteinuri > 40 mg/m2/t eller urinprotein/kreatin-forhold > 2 mg/mg og hypoalbuminæmi <2,5 g/dL).

   Emner vil blive tilmeldt fra den første juli 2011 til den 30. juni 2013; opfølgningen af ​​hvert emne vil fortsætte i 24 måneder.

2. Kontrolgruppe: data fra børn med en debuterende INS mellem januar 2007 og december 2009 fra samme område af undersøgelsesgruppen og behandlet med et kort steroidregime vil blive retrospektivt analyseret og sammenlignet. Data vil blive registreret anonymt gennem en online database. De indsamlede epidemiologiske, kliniske, terapeutiske parametre vil være de samme for interventionsgruppen, bortset fra farmakogenetiske og farmakodynamiske tests og adfærdsspørgeskemaer.

Alle undersøgelsesgruppepatienter vil blive udsat for følgende protokol:

Induktionsbehandling: prednison 60 mg/m2/dag i 2 opdelte doser. Patienter, der opnår remission inden for 10 dage, vil fortsætte denne dosis indtil den 28. dag, mens patienter, der ikke opnår remission inden for 10 dage, vil fortsætte denne dosis indtil den 42. dag. Desuden vil prednison blive givet i en enkelt morgendosis fra den 3. dag efter remission.

Vedligeholdelsesterapi:

Patienter, der går i remission under induktionsterapien, vil få nedtrappet steroider over en periode på 16 uger:

• 40 mg/m2/alt dag i en enkelt morgendosis i 4 uger,
• 30 mg/m2/alt dag i en enkelt morgendosis i 2 uger,
• 22,5 mg/m2/alt dag i en enkelt morgendosis i 2 uger,
• 15 mg/m2/alt dag i en enkelt morgendosis i 2 uger,
• 7,5 mg/m2/alt dag i en enkelt morgendosis i 2 uger,
• 4,5 mg/m2/alt dag i en enkelt morgendosis i 4 uger,
• stoppe terapien. En undergruppe af patienter (estimeret til at være 100) vil gennemgå farmakogenetiske og farmakodynamiske undersøgelser. Den farmakogenetiske undersøgelse vil evaluere tilstedeværelsen af ​​genpolymorfismer, der modificerer antallet af fungerende receptorer og deres affinitet for steroider (gener undersøgt er vist i Tab 3). Det farmakodynamiske studie vil evaluere in vitro-responsen på steroider på mononukleære blodceller: individuel følsomhed over for steroider vil blive påvist før og under steroidbehandling og sammenlignet med den kliniske respons for at skræddersy behandlingen i fremtiden.

Tilbagefald. Tilbagefald vil blive behandlet med et yderligere forlænget steroidregime, som er beskrevet i protokollen per extenso.

Patientovervågning:

1. Klinisk undersøgelse Højde, vægt, BMI, blodtryk Registrering af forældrehøjder (for familiært mål) (ved debut, remission, 4., 20. uge, 6, 12, 18, 24 måneder)

2. Biokemi (ved debut, 4. uge, 24 måneder)

   Blod CBC; serumglykæmi, urinstof, kreatinin, urinsyre, proteiner, albumin, kolesterol, HDL, LDL, triglycerider, a2globuliner, gammaglobuliner, PT, PTT, fibrinogen, Anti-Thrombin III°, Na, K, Cl, Ca, P, blodprøve til farmakogenetisk og farmakodynamisk undersøgelse

   Urin Urinundersøgelse. Proteinuri og kreatininuri på en 24-timers prøve

3. Adfærdsspørgeskemaer (ved debut, 4., 6, 12, 24 måneder)

ASEBA CBCL Achenbach System of Empirically Based Assessment Child Behavior Checklist.

EQ-5D-PROXY EuroQol Group (version til forældre) PedsQL Pediatric Quality of Life Inventory (version til forældre og børn) EQ-5D-Y EuroQol Group (version til børn)

Følgende epidemiologiske og terapeutiske data vil blive indsamlet

Epidemiologiske data

• Køn
• Alder ved debut
• Sæson
• Etnicitet
• Indlæggelsesdage.
• Antal udførte blodprøver under opfølgningen

Terapeutiske data

• Tid til remission (dage), antal tilbagefald ved 6-12-24 måneder
• Tid og total dosis (mg/m2) af induktionsterapi
• Tid og total dosis (mg/m2) vedligeholdelsesbehandling
• Prednison totaldosis i slutningen af ​​de 2 års opfølgning
• Albumininfusioner (g/kg/patient)
• Brug af albumin-infusioner og diuretika
• Antal immunsuppressive lægemidler forbundet med prednison (og total dosis i mg/kg)