Neurobeskyttelse af cannabinoider i Huntingtons sygdom

Huntingtons sygdom (HD) er en fremadskridende neurodegenerativ lidelse, relateret til en unormal udvidelse af CAG-tripletter i huntingtin-genet, karakteriseret ved motoriske, kognitive og adfærdsmæssige abnormiteter, uden kendt effektiv symptomatisk behandling og uden kendt sygdomsnedsættende strategi. De mest alvorlige neuropatologiske læsioner observeret i HD finder sted i striatum, et hjerneområde, der er vigtigt for motorisk kontrol og rigt på cannabinoidreceptorer (CBR). CBR er opdelt i to klasser: CB1R er placeret i neuroner og spiller en rolle i neuronal funktion; CB2R i hjernen er for det meste placeret i mikroglia og modulerer neuroinflammation.

CBR forsvinder tidligt i HS-forløbet, før der sker et massivt udfald af celler i striatum. Cannabinoid-transmission er også en tidlig begivenhed i hjernen hos dyremodeller af HD. Hos R6/2-mus, som bærer store CAG-udvidelser og udvikler en tidlig og alvorlig HD-fænotype, accelererer suppressionen af ​​CB1R-genet yderligere udviklingen af ​​et alvorligt klinisk syndrom og de karakteristiske hjerneinklusioner og abnormiteter af synaptisk tæthed. R6/2-behandlede mus behandlet med cannabinoider forbedrer deres kliniske fænotype, deres hjernelæsioner, den synaptiske tæthed og niveauerne af BNDF, en neurotrofisk faktor, som øger overlevelse og modstand af striatale neuroner.

Foreløbige undersøgelser af cannabinoider hos patienter med HS har vist, at disse forbindelser er sikre hos disse patienter. Disse undersøgelser viste imidlertid ikke effektivitet, fordi 1) de var underbelastet fra et statistisk synspunkt, 2) blev udført med isolerede rene cannabinoider i stedet for den mere fysiologiske stimulering med en blanding af forbindelser, og 3) de brugte ufølsomme kliniske parametre i stedet for følsomme endepunkter, såsom patogent vigtige biomarkører.

Efterforskerne foreslår et fase II-forsøg med kombination af cannabinoider med evaluering af sikkerhed, ved profilen af ​​uønskede hændelser og effekt, i henhold til ændringer af vigtige biomarkører