RE-sensibilisering med suprafysiologisk testosteron for at overvinde resistens (RESTORE-undersøgelsen) (Restore)

Inklusionskriterier:

• Ydeevnestatus ≤2
• Alder ≥18 år
• Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata
• Fremskridt med kontinuerlig androgen ablativ terapi (enten kirurgisk kastration eller LHRH-agonist).
• Dokumenteret kastratniveau af serumtestosteron (<50 ng/dl).
• For kohorte A og B skal patienter have udviklet sig i tidligere behandling med enzalutamid eller abirateronacetat + prednison (efter PSA-kriterier eller radiografisk).
• For kohorte C, der kun er kastration, skal patienterne have udviklet kastratresistent prostatacancer efter at have udviklet sig på første linjes hormonbehandling med enten kirurgisk kastration eller LHRH-agonist eller LHRH-agonist plus et anti-androgen.
• For kohorte D skal patienter have inaktiverende somatiske eller kimlinjemutationer i ≥2 af generne TP53, PTEN, RB1
• Patienter, der udvikler sig på LHRH-agonist plus et anti-androgen som førstelinjebehandling, skal være slukket for anti-androgen i 4 uger før første behandling med testosteron.
• Patienter med stigende PSA ved to på hinanden følgende målinger med mindst to ugers mellemrum.

• For kohorte A (enzalutamid) og kohorte B (abirateronacetat):

  • Forudgående behandling med op til 2 yderligere andenlinjehormonbehandlinger, inklusive ketoconazol, er tilladt.
  • Patienter, der har udviklet sig med både enzalutamid og abirateronacetat, er kvalificerede, og post-BAT vil blive behandlet igen med det sidste andenlinjemiddel, de havde fået (f.eks. patient, der får abirateron, vil enzalutamid blive genbehandlet med enzalutamid efter BAT).
  • Patienter skal seponeres med enzalutamid eller abirateronacetat i ≥ 4 uger og har dokumenteret PSA-stigning efter seponeringsperioden.
  • Patienter, der får prednison sammen med abirateronacetat, skal vænnes fra prednison før start af BAT.

• For kohorte C (kun kastration):

  • Patienter skal fortsætte med kastreringsbehandling under hele BAT-behandlingen.
  • Ingen tidligere andenlinjes hormonbehandling med flutamid, bicalutamid, nilutamid, enzalutamid, abirateron, ketoconazol, ARN-509 eller andre undersøgelsesmæssige androgenablative behandlinger er tilladt for kohorte C.

• For kohorte D (mutationskohorte):

  • Patienter skal fortsætte med kastreringsbehandling under hele BAT-behandlingen.
  • Behandling med førstegenerationshormonbehandling (dvs. flutamid, bicalutamid, nilutamid), er tilladt
  • Patienten skal have modtaget mindst én og ikke mere end to andengenerationshormonbehandlinger (dvs. enzalutamid, abirateron, apalutamid).
• For kohorter A-D er tidligere docetaxel til hormonfølsom prostatacancer tilladt, hvis ≤ 6 doser blev givet i forbindelse med førstelinjebehandling med androgen deprivation og >12 måneder siden sidste dosis docetaxel
• For kohorte D er én linje af tidligere kemoterapi med docetaxel eller cabazitaxel til metastatisk kastratresistent prostatacancer tilladt

• Acceptabel leverfunktion:

  • Bilirubin < 2,5 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) < 2,5 gange ULN

• Acceptabel nyrefunktion:

  -- Serumkreatinin < 2,5 gange ULN, ELLER

• Acceptabel hæmatologisk status:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500 celler/mm3 (1,5 × 109/L)
  • Blodpladeantal ≥ 100.000 blodplader/mm3 (100 × 109/L)
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL.
• Mindst 4 uger siden tidligere operation med fuld restitution (ingen vedvarende toksicitet ≥ Grad 1).
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Smerter på grund af metastatisk prostatacancer, der kræver opioidanalgetika.
• >5 steder med visceral sygdom i lunge eller lever (uspecifikke lungeknuder ≤1 cm i diameter er tilladt).
• Forudgående behandling med docetaxel eller cabazitaxel til metastatisk kastrationsresistent prostatacancer er forbudt.
• Forudgående behandling med én linje kemoterapi for metastatisk kastrationsresistent prostatacancer er tilladt for kohorte D
• Kræver urinkateterisering for tømning på grund af obstruktion sekundær til prostataforstørrelse, menes at skyldes prostatacancer eller benign prostatahyperplasi
• Bevis på sygdom på steder eller i omfang, som efter investigatorens mening ville sætte patienten i fare for behandling med testosteron (f.eks. femorale metastaser med bekymring over frakturrisiko, spinale metastaser med bekymring over rygmarvskompression, lymfeknudesygdom med bekymring for ureteral obstruktion).
• Bevis på alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand (inklusive laboratorieabnormiteter), der kunne forstyrre patientsikkerheden eller give informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse.
• Aktiv ukontrolleret infektion, herunder kendt historie med AIDS eller hepatitis B eller C.
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt kan forstyrre overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen.
• Tidligere anamnes på en tromboembolisk hændelse inden for de sidste to år og ikke i øjeblikket på systemisk antikoagulering.
• Hæmatokrit >50 %, ubehandlet svær obstruktiv søvnapnø, ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hjertesvigt [ifølge Endocrine Society Clinical Practice Guidelines (67)].