En første gang i menneskelig undersøgelse for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​GSK2798745 hos raske forsøgspersoner og stabile hjertesvigtpatienter

Inklusionskriterier:

For sunde fagkohorter (1-3):

• Mand eller kvinde 18-75 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Sund som bestemt af en ansvarlig og erfaren læge, baseret på en evaluering inklusive sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorieundersøgelser og hjerteevaluering inklusive EKG og ekkokardiogram. Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre, som ikke er specifikt opført i inklusions- eller eksklusionskriterierne, uden for referenceområdet for den population, der undersøges, må kun inkluderes, hvis investigator i samråd med GSK Medical Monitor er enig og dokumentere, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne.
• Kropsvægt >=50 kilogram (kg) og kropsmasseindeks (BMI) inden for området 18-32 kilogram/kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive).
• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun er i ikke-fertil alder defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi for denne definition, "dokumenteret" henviser til resultatet af efterforskerens/udpegedes gennemgang af forsøgspersonens sygehistorie for studieberettigelse, som opnået via et mundtligt interview med forsøgspersonen eller fra forsøgspersonens lægejournaler; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré. I tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 milli-internationale enheder per milliliter (mIU/mL) og østradiol <40 picogram/milliliter (pg/ml) [<147 picomol/liter (pmol/l) ] bekræfter.
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er anført i protokollen. Dette kriterium skal følges fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesmedicin indtil 2 uger efter sidste dosis.
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
• Alanintransaminase (ALT), alkalisk fosfatase og bilirubin <= 1,5x øvre normalgrænse (ULN) (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
• Baseret på gennemsnitlige QTc-værdier af tredobbelte EKG'er opnået over en kort registreringsperiode: QTc <450 millisekunder (msec); eller QTc <480 msec i emner med bundlegrenblok.

For hjertesvigtspersoner (kohorte 4 og 5):

• Etableret diagnose af mild eller moderat hjertesvigt af enhver ætiologi med symptomer defineret som svarende til New York Heart Association (NYHA) klasse II eller III på stabil hjertesvigtsbehandling i mindst 1 måned og ikke været indlagt for HF i de sidste tre måneder .
• Mand eller kvinde 18 år eller ældre, alder inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• ALT, alkalisk fosfatase og bilirubin <=1,5xULN (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
• Baseret på gennemsnitlige QTc-værdier af tredobbelte EKG'er opnået over en kort registreringsperiode: QTc <450msec; eller QTc <480msec i emner med Bundle Branch Block.
• Kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun er af: Ikke-fertilitet defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi for denne definition, "dokumenteret" henviser til resultatet af efterforskerens/udpegedes gennemgang af forsøgspersonens sygehistorie for studieberettigelse, som opnået via et mundtligt interview med forsøgspersonen eller fra forsøgspersonens lægejournaler; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré. I tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) >40mIU/mL og østradiol <40pg/mL (<147pmol/L) bekræftende.
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er anført i protokollen. Dette kriterium skal følges fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesmedicin til 2 uger efter sidste dosis.
• Kropsvægt >=50 kg og BMI inden for området 18-40 kg/m^2 (inklusive).
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.

Ekskluderingskriterier:

• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 6 måneder.
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 enheder for mænd eller >14 enheder for kvinder. En enhed svarer til 8 gram (g) alkohol: en halv pint (ca. 240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen, eller komponenter deraf, eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter Investigator og/eller GSK Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Anamnese med anfaldsforstyrrelse og eller slagtilfælde inden for de sidste 5 år.
• Aktiv sårsygdom eller gastrointestinal (GI) blødning.
• Nuværende rygere (kun årgang 1-4).
• Et positivt hepatitis B-overfladeantigen før undersøgelse eller positivt hepatitis C-antistof resultat inden for 3 måneder efter screening.
• En positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.
• En positiv test for antistof til humant immundefektvirus (HIV).
• Et screening af hjertetroponin (cTn) niveau >ULN.
• Baseline tilstedeværelse af alvorlig aortastenose.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion <50 procent - (kun raske forsøgspersoner).
• Forsøgsperson, der efter efterforskeren/udpeget skøn udgør en betydelig selvmordsrisiko. Bevis på alvorlig selvmordsrisiko kan omfatte enhver historie med selvmordsadfærd og/eller tegn på selvmordstanker på et hvilket som helst spørgeskema, f.eks. Type 4 eller 5 på Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) i de sidste 5 år.

For forsøgspersoner med hjertesvigt (kohorte 4):

• Anamnese med kendt primær lungesygdom, der kræver aktuel medicin eller anden behandling.
• Ortopnø af tilstrækkelig sværhedsgrad til at udelukke liggende scanning som bestemt ved screening.
• Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk i hvile [BP] > 160 millimeter kviksølv [mmHg] eller hvilende diastolisk blodtryk > 100 mmHg).
• Hvilende hypoxi, mens du indånder rumluft (perifer kapillær iltmætning [SpO2] <88 procent).
• Estimeret kreatininclearance (Cockcroft-Gault) <40 ml/minut.
• Kontraindikation til kontrastmidler til magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
• Kontraindikation for MR-scanning (som vurderet af det lokale MR-sikkerhedsspørgeskema), som omfatter, men er ikke begrænset til: a. Intrakranielle aneurisme klip (undtagen Sugita^®; varemærke ejet af Mizuho Ikakogyo Co.Ltd. Tokyo) eller andre metalgenstande; b. Intraorbitale metalfragmenter, der ikke er blevet fjernet; c. Pacemakere eller andre implanterede hjerterytmestyrings-/monitoreringsanordninger og ikke-MR betingede hjerteklapper; d. Indre øre implantater; og e. Historien om klaustrofobi.

For personer med hjertesvigt (kohorte 5):

• Ukontrolleret hypertension (hvilende SBP >160 mmHg eller rapportering af DBP >100 mmHg).
• Hvilende hypoxi, mens du indånder rumluft (SpO2 <88 procent).