Evaluer mediatorerne af følsomhed og modstand mod Nivolumab Plus Ipilimumab hos patienter med avanceret NSCLC

Inklusionskriterier:

• Patienten skal være i stand til, villig og i stand til at give skriftligt, informeret samtykke.
• ≥ 18 år gammel.
• Avanceret fase NSCLC

• Tidligere behandlet med ikke mere end to linier af forudgående systemisk terapi for fremskreden stadium af lungekræft.

  • Patienter, der tidligere har modtaget neoadjuverende, samtidige eller adjuverende kemoterapi for lokaliseret NSCLC og derefter er gentaget inden for 6 måneder efter at have afsluttet kemoterapi, kan anses for at have modtaget én linje af tidligere behandling
  • Vedligeholdelsesterapi tæller ikke som en separat behandlingslinje

• Patienter skal:

  • Planlægges til at gennemgå en standard-of-care resektion af tumorvæv som en del af behandlingsplanen før påbegyndelse af studieterapi. Patienter får muligvis ikke intervenerende systemisk anti-cancerbehandling mellem resektionstidspunktet og behandling med nivolumab.
  • Få indsamling af tilstrækkeligt forbehandlingsvæv til korrelativ analyse defineret som tilstrækkeligt materiale til 1) frosset væv til DNA/RNA med berøringspræp/repræsentativt objektglas, der bekræfter tumormateriale til stede, 2) FFPE-materiale til ICH med berøringspræp/repræsentativt objektglas, der bekræfter tumormateriale til stede, og 3) enkeltcellesuspensioner med >20 millioner levende celler efter vævsfordøjelse, men før frysning. Tilstrækkeligheden af ​​det indsamlede materiale vil blive fastlagt inden for 5 hverdage efter hver indsamlet sag.
  • Har resterende sygdom efter kirurgisk resektion, der kan måles med RECIST v1.1
  • Tidligere bestrålede tumorsteder kan betragtes som målbare, hvis der er radiografisk progression på dette sted efter tidspunktet for fuldførelse af bestråling.
  • Har en sikkert biopsierbar tumorlæsion
• ECOG-ydelsesstatus på 0-1.

• Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og/eller leverfunktion (følgende kriterier skal være opfyldt inden for 28 dage efter C1D1:

  • WBC ≥ 2.000/ul
  • ANC ≥ 1.500/ul
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Blodpladetal ≥ 100.000/ul
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (medmindre tegn på Gilberts syndrom, i hvilket tilfælde direkte bilirubin skal være ≤ 1,0 x ULN)
  • ASAT og ALAT ≤ 3 x UNL (medmindre forhøjede transaminaser menes at være direkte relateret til metastatisk sygdom, der involverer leveren, i hvilket tilfælde ASAT og ALAT skal være ≤ 5x ULN)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller estimeret kreatininclearance på ≥ 40 mL/min beregnet ved hjælp af formlen for Cockcroft og Gault: (140-alder) • Masse (kg)/(72 • kreatinin mg/dL); gange med 0,85 hvis hun er
• Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere linjer af systemisk anti-cancerterapi. For dem, der tidligere har modtaget systemisk anti-cancerbehandling, skal der være mindst 3 uger siden sidste systemiske behandling.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 3 dage før starten af ​​studielægemidlet.

• Effektiv prævention:

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 23 uger (5 halveringstider plus 30 dage, varigheden af ​​en ægløsningscyklus) efter den sidste dosis nivolumab, eller acceptere helt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje.
  • Mandlige forsøgspersoner, selv om de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal acceptere 1 af følgende: praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 31 uger (5 halveringstider plus 90 dage, varigheden af ​​sædomsætning ) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller helt afstå fra heteroseksuelt samleje.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der er gravide eller ammende.
• Tilstedeværelse af aktiverende EGFR-mutationer eller ALK-omlægning, medmindre tidligere behandlet med standard TKI-terapi. Alle patienter med adenocarcinom histologi skal testes for EGFR og ALK status.
• Anamnese med allergi over for at studere lægemiddelkomponenter eller historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion af ethvert monoklonalt antistof.
• Tidligere behandling med immun checkpoint-hæmmer, inklusive (men ikke begrænset til) dem, der er målrettet mod PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, CD137, GITR, TIM3, LAG3 eller OX40
• Enhver systemisk anti-cancerterapi inden for 3 uger før C1D1 af studieterapien
• Undtagelse er gjort for patienter med EGFR- eller ALK-omlægninger, som skal have stoppet TKI-behandlingen mindst 7 dage før C1D1
• Patienter, der ikke tidligere er blevet behandlet med platinbaseret dublet-kemoterapi, og som efter investigator vurderer, har en hurtig progressiv sygdom, således at der kan opstå alvorlige komplikationer som følge af sygdomsprogression inden for de næste 12 uger, vil blive udelukket.
• Ikke-CNS-strålebehandling inden for 1 uge før C1D1 af studieterapien
• Aktiv infektion, der kræver behandling

• Forudgående systemisk immunsuppressiv behandling (> 10 mg/dag prednison-ækvivalenter) inden for 1 uge før C1D1 af undersøgelsesterapi. Inhalerede, okulære, intraartikulære, intranasale og topiske kortikosteroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

  • Adrenal erstatningsdoser er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Patienter med kendt eller mistænkt historie med autoimmun sygdom. Personer med type I-diabetes melitis, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, løst astma/atopi i barndommen, patienter med astma, der kræver intermitterende bronkodilatatorbehandling, hudsygdomme (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i mangel af en ekstern trigger er tilladt at tilmelde sig.
• Anden aktiv malignitet, der kræver samtidig intervention.
• Patienter med tidligere maligniteter (undtagen ikke-melanom hudkræft og følgende in situ kræftformer: blære, mave, tyktarm, cervikal/dysplasi, melanom eller bryst) er udelukket, medmindre den endelige behandling er afsluttet mindst 1 år før studiestart og patienten er nu uden tegn på sygdom fra denne malignitet, og ingen yderligere terapi er nødvendig eller forventes påkrævet i løbet af undersøgelsesperioden.

• Kendt ubehandlet hjerne- eller leptomeningeal metastase.

  o Patienter med hjernemetastaser er kvalificerede, hvis metastaser er blevet tilstrækkeligt behandlet og neurologisk vendt tilbage til baseline (bortset fra resterende tegn eller symptomer relateret til CNS-behandlingen) i mindst to uger før C1D1. Derudover må der heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 2 uger før administration af studielægemidlet.

• Patienter med interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet.
• Enhver positiv test for HIV
• Enhver positiv test for HCV RNA eller HBsAg.