Adrenokortikotropisk hormon (ACTH) virkninger på myelinisering hos patienter med MS

Dette forslag til pilotundersøgelse er designet til at udføre en kronologisk måling af MWF i nye kontrastforstærkende læsioner hos forsøgspersoner behandlet med ACTH under en akut forværring af MS.

Det indledende forløb med ACTH (H.P. Acthar®) vil blive administreret som anbefalet i indlægssedlen, en subkutan daglig dosis på 80-120 mg enheder dagligt i 2-3 uger. Som anbefalet i indlægssedlen kan doseringen dog individuelt tilpasses den enkelte patients medicinske tilstand. Derfor kan hyppigheden og dosis af lægemidlet bestemmes ved at overveje sygdommens sværhedsgrad og individets indledende respons. Den typiske dosering for en MS-eksacerbation er 80 mg/dag i 3-5 dage, og det forventes, at dette vil være den indledende dosering for størstedelen af ​​forsøgspersonerne.

MS-personer, der er tilmeldt denne undersøgelse, vil blive randomiseret i:

Engangsbehandling: 80 mg/dag ACTH i 3-5 dage (Dosis kan justeres baseret på individets individuelle behov op til 80-120 mg enheder dagligt i 2-3 uger.)

Månedlige behandlinger: 80 mg/dag ACTH i 3-5 dage (Dosis kan justeres baseret på individets individuelle behov op til 80-120 mg enheder dagligt i 2-3 uger). efterfulgt af månedlig 80 mg/dag ACTH i 3 dage i op til 12 måneders behandling.

Judith Jaffe Multiple Sclerosis Center har i øjeblikket over 1000 forsøgspersoner i en klinisk og MR-database. De forsøgspersoner, der har underskrevet samtykke til databasen, vil få deres standardbehandlings-MR-scanninger overvåget for nye forstærkende læsioner; dette skal kun gentages, hvis den indledende scanning ikke er gennemført på vores MS-center med vores nuværende kliniske protokol. Alle RRMS-personer med nye forstærkende læsioner vil blive taget i betragtning til undersøgelsen og henvendt sig vedrørende deltagelsespersoner, der anses for at være kandidater og samtykke til undersøgelsen, forsøgspersoner vil derefter blive randomiseret (1:1) til at modtage ét kursus ACTH efterfulgt af månedlige pulser vs. kun modtager én ACTH-behandling. Alle forsøgspersoner vil have opfølgende MRI¿s 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder efter læsionsdebut for i alt 3 yderligere scanninger. Hvis en patient identificeres som at have en forstærkende læsion fra MR-scanning, der ikke er opnået gennem vores database, vil en yderligere scanning blive opnået gennem undersøgelsen og tjene som basislinje-MR. Alle forsøgspersoner vil modtage det første forløb med ACTH inden for 4 uger efter påvisning af ny læsion.

Multipel sklerose (MS) er en meget dynamisk sygdom både biologisk og klinisk, som er karakteriseret ved et tidsmæssigt komplekst mønster af inflammation, demyelinisering/remyelinisering og aksonalt tab. Cyklussen af ​​demyelinisering og remyelinisering har vist sig at forekomme i MS-læsioner (1,2). Højdosis kortikosteroider har været en grundpille i behandlingen af ​​MS-tilbagefald. Kortikosteroidbehandling forkorter tiden til genopretning efter tilbagefald, formentlig i det mindste delvist på grund af deres anti-inflammatoriske virkninger. På trods af deres antiinflammatoriske egenskaber har kortikosteroider vist sig at forringe og forsinke remyelinisering i dyremodeller af MS (3,4), og der er kun få kliniske beviser for en langsigtet gavnlig effekt. Adrenokortikotropisk hormon (ACTH) gel, en langtidsvirkende formulering af ACTH i fuld sekvens, der inkluderer andre pro-opiomelanocortin (POMC) peptider, betragtes som et alternativ til kortikosteroider i behandlingen af ​​tilbagefald (i øjeblikket godkendt af FDA til denne indikation). ACTH gel udøver direkte antiinflammatoriske og immunmodulerende virkninger i centralnervesystemet (CNS). Disse virkninger medieres ikke kun via induktion af endogen kortikosteroidproduktion, men også via effekter på melanocortinreceptorer (5). Undersøgelser har vist, at ACTH og andre melanocortiner kan reducere neuroinflammatoriske reaktioner (6), og ACTH har vist sig at beskytte modne oligodendrocytter mod inflammationsrelateret skade og excitotoksicitet (7). I øjeblikket er der imidlertid en mangel på undersøgelser, der bruger mere avancerede MR-metrikker til at bestemme, om ACTH kan have reparerende og neurobeskyttende egenskaber hos personer med MS. Vi foreslår at studere månedlige forløb af ACTH i forsøgspersoner med nye læsioner og sammenlignet med engangsbehandlingsforløbet af ACTH for ny aktivitet. Vi antager, at fortsat eksponering for de antiinflammatoriske virkninger af ACTH på nye læsioner ville være bedre end at fremme remyelinisering sammenlignet med et engangsbehandlingsforløb. I betragtning af, at størstedelen af ​​endogen remyelinisering menes at begynde inden for måneder efter læsionsudvikling og sandsynligvis vil være mest fremtrædende i de få måneder efter, er et etårigt studie højst sandsynligt tilstrækkeligt til at måle denne proces.

T2-relaksometri er en MR-billeddannelsesteknik, hvor en serie af T2-vægtede billeder på forskellige ekkotidspunkter opnås, og bidraget fra vand forbundet med myelin og andre vævsrum kan differentieres ved hjælp af T2-henfaldskurveanalyse(8). Det relative bidrag fra myelinvandet, repræsenteret som myelinvandfraktionen (MWF), har vist sig at korrelere i høj grad med histologisk myelinmåling i dyremodeller (9) og ex-vivo hjerne (10,11), og er blevet anvendt på MS forsøgspersonerne (12). Den histologiske korrelation af T2-relaksometri med myelinindhold gør det til en fremragende kandidat som biomarkør for myelinindhold, og det har vist sig at være reproducerbar og følsom markør til at ændre sig over tid (13-16). Gennem applikationen en multi-slice 2D T2prep spiral gradient echo (GRE) billeddannelse, T2 data kan effektivt erhverves (17,18), og vi har yderligere optimeret en 3D T2prep GRE sekvens ved 3T, for hvilken fuld hjernedækning kan opnås inden for 10 minutter (19). En af hovedfordelene ved at bruge T2-relaksometri og MWF som et surrogat for myelin i forhold til andre avancerede MR-modaliteter ligger i T2-spektret (T2-henfaldskurveanalysen). Både MWF og den ekstracellulære T2-komponent (den mellemliggende top) inden for T2-spektret) kan stige med ødem (20), så når den ekstracellulære pool stabiliseres, kan vi sikre, at enhver ændring i MWF er en sand afspejling af myelinisering.

Det primære formål med denne undersøgelse er at bestemme, om månedlige pulsdoser af et tre-dages forløb ACTH (H.P. Acthar®) er mere effektivt til at genvinde myelin efter 12 måneder, målt ved MWF, i nye multipel skleroselæsioner sammenlignet med ét forløb. af behandling.

Det primære sekundære mål er at bruge hver tredje måned MWF-målinger til at bestemme peak-tiden for remyelinisering i nye multipel skleroselæsioner, når de følges i løbet af 12 måneder.