Epacadostat (INCB24360) i kombination med Sirolimus ved avanceret malignitet

Inklusionskriterier:

Deltagerne skal opfylde alle inklusionskriterierne for at deltage i denne undersøgelse.

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.
• Forudgående behandling med mindst én linje af systemisk terapi.

• Dosiseskalering: forsøgspersoner med fremskreden og ikke-operabel solid tumor, som udviklede sig på mindst én linje af systemisk terapi, og ingen godkendt terapi eller standardterapi med påvist klinisk fordel eksisterer; og alle forsøgspersoner med T790M mutationspositiv NSCLC har udviklet sig på osmertinib.

  *Bemærk - Sygdomsmålbarhed er ikke påkrævet for dosiseskalering.

• Dosisudvidelse: forsøgspersoner med metastatisk eller tilbagevendende NSCLC, som udviklede sig på mindst én linje af systemisk terapi for metastatisk eller tilbagevendende sygdom, som skal omfatte anti PD-1 eller PD-L1 hæmmer, og skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 og tilgængelig tumor til biopsi. Molekylær status for epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) og anaplastisk lymfomkinase (ALK) skal være blevet vurderet for ikke-pladeeplade-NSCLC. De med aktiverende EGFR-mutation eller ALK-genarrangement skal have udviklet sig på mindst én kinaseinhibitor.
• Alder ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus #0-2.

• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter ≥ 3.000/mcL
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mikroliter (mcL)
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Hæmoglobin ≥ 9 gram pr. deciliter (g/dL)
  • Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
  • Aspartataminotransferase (AST) serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) ≤ 2,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • Alanin Aminotransferase (ALT) Serum Glutamin Pyruvic Transaminase (SPGT) ≤ 2,5 X ULN
  • Alkalisk fosfataseniveau (ALP) ≤ 2,5 X ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min.
  • Bemærk: Forsøgspersoner med knoglemetastaser og ingen levermetastaser på screeningsbillede kan tilmeldes, hvis ALP er <5 X ULN. Forsøgspersoner med levermetastaser kan tilmeldes, hvis alle ASAT/ALT/ALP er <5 X ULN. Imidlertid vil forsøgspersoner med omfattende levermetastaser, der optager mere end 50 % af leverparenkym, blive udelukket.
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia.

• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i 90 dage efter afslutningen af terapi. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

  • En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, som har gennemgået en tubal ligering eller forbliver i cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:

    • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
    • Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder)

Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der opfylder et af eksklusionskriterierne ved baseline, vil blive udelukket fra undersøgelsesdeltagelse.

• Aktuel eller forventet brug af andre forsøgsmidler under deltagelse i denne undersøgelse.
• Deltagelse i enhver anden undersøgelse, hvor modtagelse af et forsøgsstudielægemiddel fandt sted inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første dosis.
• Forsøgspersoner, der har fået en IDO-hæmmer. Forsøgspersoner, der har modtaget andre immuncheckpoint-hæmmere (f. anti-PD-1, anti-PD-L1 og enhver anden behandling rettet mod T-celle) vil være tilladt. Forsøgspersoner, der har modtaget eksperimentelle vacciner eller andre immunterapier, bør diskuteres med den primære efterforsker (PI) for at bekræfte egnetheden.
• Forsøgspersoner, der har modtaget sirolimus, everolimus, temsirolimus eller ethvert andet middel for aktuel malignitet, som teoretisk er rettet mod Phosphoinositide 3-kinase (PI3K), AKT og/eller mTOR.

• Enhver tidligere ≥ Grad 3 immunrelateret uønsket hændelse (irAE) under modtagelse af immunterapi, inklusive anti-cytotoksisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4) og anti-PD-1/PD-L1-behandling, eller enhver uafklaret irAE>Grade 1 .

  *Bemærk: Tidligere immunrelateret okulær toksicitet af enhver grad er udelukket.

• Forsøgspersoner, der modtager en immunsuppressiv behandling af en eller anden grund, herunder kronisk brug af systemisk steroid eller prednisonækvivalent i doser ≥ 10 milligram pr. dag (mg/dag) inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Brug af inhalerede eller topiske steroider eller systemiske kortikosteroider < 10 mg er tilladt.
• Forsøgspersoner, der tidligere har fået strålebehandling inden for 2 uger efter behandlingen. Forsøgspersoner skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis.
• Patienten har modtaget kemoterapi inden for 3 uger før indtræden i undersøgelsen eller er ikke restitueret tilstrækkeligt (dvs. højere end grad 1. PI vil bedømme patientens helbredelsesstatus) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 3 uger tidligere. Undtagelser er stabile kroniske toksiciteter, der ikke forventes at forsvinde, såsom perifer neurotoksicitet, alopeci og træthed.
• Tidligere monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1 eller ikke genvundet (≤ grad 1 eller ved baseline) fra AE'er på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere. Undtagelse fra denne regel ville være brugen af ​​denosumab.
• Hjernemetastaser: Symptomatisk, ustabil eller sygdom, der kræver brug af steroidbehandling.

• Personer med enhver aktiv eller inaktiv autoimmun proces (f.eks. leddegigt, moderat eller svær psoriasis, multipel sklerose, inflammatorisk tarmsygdom osv.) eller som modtager systemisk terapi for en autoimmun eller inflammatorisk sygdom.

  *Undtagelser omfatter forsøgspersoner med vitiligo, hypothyroidisme stabil på hormonudskiftning, kontrolleret astma, type I diabetes, Graves' sygdom, Hashimotos sygdom eller med PI-godkendelse.

• Bevis på eller enhver historie med interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, herunder symptomatisk og/eller pneumonitis, der kræver behandling.
• Hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) viræmi eller risiko for HBV-reaktivering. Hepatitis B-virus deoxyribonukleinsyre (DNA) og testning for HCV-ribonukleinsyre (RNA) skal ikke kunne påvises. Risiko for HBV-reaktivering er defineret som hepatitis B overfladeantigenpositiv
• Personer med klinisk tilstand, hvor forsøgspersoner muligvis ikke tolererer immunmedieret levertoksicitet. Dette omfatter omfattende levermetastaser (se INKLUSIONSKRITERIER), overdreven indtagelse af alkohol (Mænd > 4 drinks/dag, Kvinder > 2 drinks > dag) og brug af acetaminophen > 2 g/dag. I henhold til INCB24360 efterforskerbrochure.
• Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt EKG, som efter investigatorens mening er klinisk meningsfuldt. Screening korrigeret QT-interval (QTcF) > 480ms er udelukket. Emner med venstre grenblok er udelukket.
• Historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Nuværende brug eller forventet behov for behandling med medicin eller stoffer, der hæmmer eller inducerer CYP3A4.
• Kendt allergi eller reaktion på en hvilken som helst komponent i begge undersøgelseslægemiddelformuleringer. Enhver historie med serotonergt syndrom (SS) efter at have modtaget 1 eller flere serotonerge lægemidler.
• Gravid eller ammende. Der er et potentiale for medfødte abnormiteter, og at denne kur kan skade ammende spædbørn.
• Anvendelse af enhver UDP glucuronosyltransferase familie 1 medlem A9 (UGT1A9) hæmmer fra screening gennem opfølgningsperiode, herunder følgende: diclofenac, imipramin, ketoconazol, mefenaminsyre og probenecid.
• Forsøgspersoner, der får monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller lægemidler, som har signifikant MAO-hæmmere (meperidin, linezolid, methylenblåt) inden for de 21 dage før screening.