Antibiotika vs. Placebo ved akut ukompliceret blindtarmsbetændelse (APPACIII)

Akut blindtarmsbetændelse er den hyppigste årsag til mavesmerter på akutmodtagelser, og blindtarmsoperation er den mest almindelige akutte mavekirurgi. Livstidsrisikoen for akut blindtarmsbetændelse hos mænd er 8,6 % og 6,7 % hos kvinder. I Finland blev der ifølge Stakes-data udført 6 377 blindtarmsoperationer (3242 hos mænd, 3135 hos kvinder, medianalder 35 år) udført i 2010 med et samlet antal dage i hospitalsbehandling var 16 111 dage, og den gennemsnitlige varighed af hospitalsophold var tre dage.

Selvom akut blindtarmsbetændelse er den mest almindelige årsag til kirurgisk skadestuebesøg, er diagnosen stadig udfordrende. Den kliniske diagnose har tidligere været baseret på patienthistorie, fysisk undersøgelse og laboratoriefund samt den klinisk kirurgiske diagnose. Adskillige scoringssystemer er blevet oprettet for at hjælpe med diagnosticering af akut blindtarmsbetændelse18-20, men nøjagtigheden af ​​klinisk diagnose uden præoperativ billeddannelse er omkring 76 - 80 % for kombinerede patientgrupper af mænd og kvinder.

Da akut blindtarmsbetændelse historisk har været anset for altid at udvikle sig til perforering, der kræver akut blindtarmsoperation, er høje negative blindtarmsbetændelse, selv op til 40 % i nogle patientpopulationer, tidligere blevet accepteret som god kirurgisk praksis. I de sidste to årtier har brugen af ​​dedikeret billeddiagnostik i akut abdomen generelt og også ved akut blindtarmsbetændelse ført til forbedret diagnostisk nøjagtighed.

Baseret på store epidemiologiske undersøgelser er det nu kendt, at kompliceret (perforeret) og ukompliceret (ikke-perforeret) blindtarmsbetændelse har fulgt forskellige epidemiologiske tendenser. Disse uassocierede epidemiologiske tendenser antyder forskellig patofysiologi for de to former for blindtarmsbetændelse. Differentialdiagnosen er essentiel, da patienter med en ukompliceret akut blindtarmsbetændelse muligvis ikke har behov for kirurgisk indgreb og kan opleve selv spontan opløsning uden perforering. Størstedelen (ca. 80 %) af tilfældene af akut blindtarmsbetændelse er af ukompliceret karakter.

Kompliceret akut blindtarmsbetændelse defineret som et fund af en perforation, blindtarmsbetændelse, byld eller mistanke om en tumor, kræver akut blindtarmsoperation med undtagelse af tilfælde med byld, da de ofte behandles konservativt.

Blindtarmsbetændelse er en forkalket fækal konkretion i appendiks, der resulterer i intern luminal obstruktion, og det er den mest almindelige form for kompliceret akut appendicitis. I den første randomiserede undersøgelse af Vons et al. ved sammenligning af operativ behandling og antibiotikabehandling ved brug af CT som et diagnostisk inklusionskriterium, var tilstedeværelsen af ​​en blindtarm ved præoperativ CT-skanning den eneste faktor, der signifikant øgede risikoen for kompliceret blindtarmsbetændelse, og det var også den eneste faktor, der var forbundet med svigt af antibiotikabehandling for akut blindtarmsbetændelse. Faktisk, hvis Vons et al havde udelukket patienter med en blindtarm fra deres analyse, ville der ikke være bemærket nogen signifikant forskel i forekomsten af ​​post-intervention peritonitis mellem behandlingsgrupperne i deres undersøgelse.

CT-billeddannelse er den primære billeddannelsesmodalitet og den gyldne standard i diagnosticering af akut blindtarmsbetændelse, da den etablerer diagnosen med næsten perfekt diagnostisk nøjagtighed. Fordelene ved CT-billeddannelse er høj nøjagtighed, tilgængelighed, let ydelse og fortolkning, og at den sjældent påvirkes af tarmgas, svære mavesmerter eller ekstrem kropshabitus. Den største ulempe ved CT er udsættelse for stråling.

Den øgede brug af præoperativ CT-billeddannelse er blevet evalueret grundigt ved at evaluere dens indvirkning på den negative blindtarmsoperation, hvilket reducerer antallet af unødvendige blindtarmsoperationer. I 2010 blev en obligatorisk billeddiagnostisk retningslinje for formodet akut blindtarmsbetændelse implementeret i Holland. Efter implementering faldt den negative blindtarmsoperation signifikant fra 23 % til 6 % (p<0,001) reducere antallet af kirurgiske komplikationer fra 20 % til 14 % og resultere i et gennemsnitligt fald i omkostningerne pr. patient med 594 €.

Den gunstige diagnostiske ydeevne af CT-billeddannelse har tilskyndet til optimering af protokollen for at minimere eksponering for stråling gennem udvikling af lavdosis CT-protokoller. Lavdosisprotokoller balancerer med princippet så lavt som med rimelighed kan opnås, mens diagnostisk nøjagtighed opretholdes. Lavdosisprotokoller med intravenøs kontrast er dog stadig ikke implementeret i rutinemæssig klinisk praksis. Disse protokoller kræver mere avanceret optimering og validering på grund af det bredere behov for kontrastforstærket vurdering. Kim et al viste, at kontrastforstærket lavdosis CT (median strålingsdosis 116 mmGy i dosislængde produkt) ikke var ringere end standarddosis kontrastforstærket CT (median strålingsdosis 521 mmGy) med negative blindtarmsoperationer på 3,5 % og 3,2 % henholdsvis og ingen statistisk signifikans i blindtarmsperforationsrater eller patienter, der kræver yderligere billeddannelse.

Efterforskerne har udført et prospektivt observationsstudie (OPTICAP-forsøg, NCT02533869, Ethical Committee of Turku University Hospital godkendelse) for at optimere en lavdosis CT-scanning til både diagnosticering af akut blindtarmsbetændelse og til at skelne ukompliceret akut blindtarmsbetændelse fra en kompliceret akut blindtarmsbetændelse. I denne undersøgelse blev der udført fantombilleddannelse med 15 forskellige billeddannelsesprotokoller med det formål at minimere stråling med optimal diagnostisk nøjagtighed. Fantomprotokollerne blev vurderet ved blindevaluering af to gastrointestinale radiologer, og de to bedst ydende protokoller blev valgt til den kliniske fase. Den kliniske evaluering omfattede udførelse af begge disse billeddiagnostiske protokoller for patienter med mistanke om ukompliceret akut blindtarmsbetændelse evalueret af en senior fordøjelseskirurg. Alle de tilmeldte patienter gennemgik laparoskopisk blindtarmsoperation for at evaluere følsomheden og specificiteten af ​​billeddannelsesprotokollerne. De to mest optimale billeddannelsesprotokoller blev udvalgt til brug i APPAC III-forsøget; en lavdosis-CT-protokol til patienter med BMI > 30 og en optimeret standard-CT for patienter med BMI over 30.

I over et århundrede har blindtarmsoperation været standardbehandlingen for alle patienter med akut blindtarmsbetændelse. Imidlertid har resultaterne af vores APPAC-forsøg nu vist, at størstedelen (73%) af patienter med ukompliceret akut blindtarmsbetændelse blev behandlet med antibiotika alene. Vi viste også, at ingen af ​​de patienter, der oprindeligt blev behandlet med antibiotika og senere under appendektomi, havde større komplikationer eller øget sygelighed, hvilket definerede antibiotikabehandling som en sikker førstelinjebehandling. Patienter med en kompliceret akut blindtarmsbetændelse kræver akut blindtarmsoperation, og tidlig identifikation af disse patienter er af vital betydning. Laparoskopisk blindtarmsoperation er blevet den gyldne standard for blindtarmsoperation, hvilket giver lavere sygelighed og hurtigere genopretning sammenlignet med åben blindtarmsoperation. For patienter med ukompliceret akut blindtarmsbetændelse er tiden inde til at evaluere at opgive rutinemæssig blindtarmsoperation og evaluere den optimale brug af antibiotikabehandling.

Akut appendektomi blev først anbefalet på grund af den meget høje dødelighed af perforeret blindtarmsbetændelse kombineret med antagelsen om det naturlige forløb af akut blindtarmsbetændelse, der altid udvikler sig til perforeret sygdom. Dette blev først rapporteret i 1886 af Reginald Fitz, som oprindeligt opstod udtrykket blindtarmsbetændelse og identificerede blindtarm som en årsag til højre nedre kvadrant infektioner. Fitz bemærkede også, at en tredjedel af patienterne i en stor obduktionsserie fra pre-appendektomi-æraen havde tegn på tidligere blindtarmsbetændelse, hvilket tyder på spontan opløsning af akut blindtarmsbetændelse.

Akut blindtarmsbetændelse ligner akut diverticulitis ("venstresidig blindtarmsbetændelse"), og denne lighed er blevet vist i epidemiologiske undersøgelser, der tyder på en almindelig underliggende patogenese. Der er et randomiseret multicenterforsøg, et populationsbaseret studie, et case-kontrolstudie og et prospektivt observationsstudie, som ikke har vist nogen fordele ved antibiotikabehandling ved ukompliceret akut divertikulitis. De rapporterede komplikationsrater i disse undersøgelser er lave (ca. 2 %), og selv ambulant behandling uden antibiotika ved akut ukompliceret divertikulitis har vist sig at være gennemførlig, velfungerende og sikker. APPAC III-forsøget vil først rekruttere 3-5 pilotpatienter for at færdiggøre sygehusapotekets procedurer i praksis.

Formålet med APPAC III-studiet er at sammenligne antibiotikabehandling med placebo i behandlingen af ​​ukompliceret akut blindtarmsbetændelse for at evaluere antibiotikabehandlingens rolle i løsningen af ​​akut ukompliceret blindtarmsbetændelse. Studiens hypotese er, at antibiotikabehandling er nødvendig i behandlingen af ​​akut ukompliceret, og at antibiotikabehandling er overlegen i forhold til spontan opløsning (placebo) med det primære endepunkt evalueret ti dage efter interventionen.

Prøvestørrelsesberegninger var baseret på ensidig Pearsons χ2-test for to proportioner. Prøvestørrelsen blev beregnet ud fra en estimeret succesrate på 94 % under indlæggelsen i antibiotikagruppe 7. Et fald på 15 procentpoint i succesrate anses for at være klinisk vigtig forskel, hvilket fører til en estimeret succesrate på 79 % i placebogruppen. Vi vurderede, at for at påvise en forskel på 15 procentpoint (antibiotika - placebo) mellem grupper med en styrke på 0,8 (1-β) og et ensidigt signifikansniveau (α) på 0,05 kræves 64 patienter pr. gruppe. Inden forsøgets initiering vil 3-5 pilotpatienter blive rekrutteret for at færdiggøre hospitalsapotekets procedurer og lægemiddellevering i klinisk praksis. Baseret på pilotstudiets tilmeldingshastighed og de anerkendte udfordringer i at gennemføre forsøg, er vi i virkelige nødsituationer nødt til at tage højde for de forventede tilmeldingsforsinkelser for at sikre gennemførelsen af ​​dette forsøg inden for rimelig tid. Disse udfordringer bestående af akut operationspatientindskrivning afhængig af sygehusapotekets tjenester, der kun er tilgængelige i normal arbejdstid, kravet om seniorkirurgtilmelding og uoverensstemmelsen mellem indlæggelsestiden for blindtarmspatienter og sygehusapotekets arbejdstid gav os mandat til at skabe tre scenarier for undersøgelseskraft analyse og antallet af patienter, der skal indskrives.

I scenarie A betragtes et fald på 15 procentpoint i succesrate som en klinisk vigtig forskel, hvilket fører til en estimeret succesrate på 79 % i placebogruppen. Vi estimerede, at for at påvise en forskel på 15 procentpoint (antibiotika - placebo) mellem grupperne kræves 64 patienter pr. gruppe. Med en estimeret frafaldsrate på 10 % i alt på 142 patienter, vil 71 patienter pr. gruppe blive indskrevet i undersøgelsen. I scenarie B er den klinisk vigtige forskel 20 procentpoint, estimeret succesrate i placebogruppen er 74 %, og for at påvise denne forskel er der behov for 41 patienter pr. gruppe. Med en estimeret frafaldsrate på 10 % i alt på 92 patienter, vil 46 patienter pr. gruppe blive inkluderet i undersøgelsen. I scenario C er den klinisk vigtige forskel 25 procentpoint, den estimerede succesrate i placebogruppen er 69 %, og for at påvise denne forskel er der behov for 29 patienter pr. gruppe. Med en estimeret frafaldsrate på 10 % i alt på 64 patienter, vil 32 patienter pr. gruppe blive indskrevet i undersøgelsen. Den målrettede minimumsprøvestørrelse pr. undersøgelseshospital vil være 10 patienter. Ensidig test vil blive brugt, da vores hypotese er, at antibiotikabehandling er mere effektiv behandling end placebo. Prøvestørrelsesberegninger blev udført ved hjælp af Power-proceduren i SAS System til Windows, version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Den 1. april 2019 vil et studieudvalg bestående af det eksterne sikkerhedsovervågningsudvalg og kerneforskningsgruppen vurdere, hvilket af disse scenarier, der er mest gennemførligt baseret på patientindskrivning med plan A som målscenariet. Aktiv rekruttering på dette tidspunkt vil blive fortsat, indtil der er truffet beslutning om det klinisk realistiske tilmeldingsscenarie. Evalueringsdatoen fastsættes nøjagtigt et år efter, at sidste studiehospital har påbegyndt indskrivning.