Fase II undersøgelse af Atezolizumab + FLOT vs. FLOT alene hos patienter med gastrisk cancer og GEJ (DANTE)

Inklusionskriterier:

1. Har givet skriftligt informeret samtykke
2. Er efter investigators vurdering villig og i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen inklusive den planlagte kirurgiske behandling
3. Kvindelige og mandlige patienter* ≥ 18 år

4. Diagnosticeret med histologisk bekræftet adenocarcinom i GEJ (Type I-III) eller maven (cT2, cT3, cT4, enhver N-kategori,

   M0), eller (enhver T, N+, M0), der:

   1. infiltrerer ikke tilstødende organer eller strukturer ved CT- eller MR-evaluering
   2. involverer ikke peritoneal carcinomatose
   3. anses for medicinsk og teknisk resektabel

   Bemærk: fraværet af fjernmetastaser skal bekræftes ved CT eller MR af thorax og abdomen, og, hvis der er klinisk mistanke om knoglelæsioner, en knoglescanning. Hvis der er klinisk mistanke om peritoneal carcinomatose, skal dens fravær bekræftes ved laparoskopi. Diagnostisk laparoskopi er obligatorisk hos patienter med T3- ​​eller T4-tumorer af den diffuse type histologi i maven eller efter anmodning fra den centrale gennemgang.

5. Ingen forudgående cytotoksisk eller målrettet behandling
6. Ingen forudgående delvis eller fuldstændig esophagogastrisk tumorresektion
7. ECOG ≤ 1
8. Tilgængelighed af en repræsentativ tumorprøve, der er egnet til bestemmelse af PD-L1- og MSI-status; MSI-vurdering vil blive udført lokalt eller centralt, og resultatet skal være tilgængeligt før randomisering (for detaljer, se kapitel 9). PD-L1 vil blive vurderet centralt, men anvendes ikke til indskrivning af patienterne. Analysen kræver paraffinindlejrede biopsiprøver af tumoren.
9. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på

10. Mænd skal acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og acceptere at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

    en. Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter sidste dosis af studiebehandling for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Mænd med en gravid partner skal acceptere at forblive afholdende eller at bruge kondom i hele graviditeten.

11. Tilstrækkelig hæmatologisk, lever- og nyrefunktion som angivet af følgende parametre:

    • Leukocytter ≥ 3.000/mm³, blodplader ≥ 100.000/mm3 uden transfusion, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3 uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor, hæmoglobin ≥ L 90 g/l patienten kan transfunderes til (9 g/l) opfylde dette kriterium.
    • Bilirubin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal, aspartat transaminase og alanin transaminase ≤ 2,5 x øvre grænse for normal, alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x øvre grænse for normal
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal, eller glomerulær filtrationshastighed > 45 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN; for patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime *Der er ingen data, der indikerer en særlig kønsfordeling. Derfor vil patienter blive optaget i undersøgelsen kønsuafhængigt.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsprotein; Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
2. Enhver kendt kontraindikation (herunder overfølsomhed) over for docetaxel, 5-FU, leucovorin eller oxaliplatin.

3. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, multipel scrollerinosis, guillaré syndrom, guillaré syndrom vaskulitis eller glomerulonefritis. Bemærk: Anamnese med autoimmunrelateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon eller kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettiget baseret på konsultation med sponsorens medicinske monitor. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

   • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
   • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
   • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
4. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation
5. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inklusive lungebetændelse), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogen organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax (CT) scanmografi. Bemærk: Anamnese med strålingspneumonitis inden for strålefeltet (fibrose) er tilladt.
6. Positiv test for human immundefektvirus (HIV)
7. Aktiv hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test før randomisering) eller hepatitis C Bemærk: Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som havende en negativ HBsAg test og en positive antistof mod hepatitis B kerne antigen antistof test) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionstest er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
8. Aktiv tuberkulose
9. Kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel
10. Ukontrolleret tumorrelateret smerte; Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart
11. Administration af en levende, svækket vaccine inden for fire uger før påbegyndelse af indskrivning, eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
12. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA4, anti-PD-1 eller anti-PDL1 terapeutiske antistoffer
13. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til interferoner eller interleukin-2) inden for fire uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst, før studieindskrivning
14. Behandling med systemiske kortikosteroider eller anden systemisk immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før studieindskrivning. Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) er tilladt.
15. Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom hjertesygdom (New York Heart Association klasse II eller højere), myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabile arytmier eller ustabil angina.
16. Klinisk signifikant valvulær defekt
17. Anamnese med anden malignitet inden for 5 år før screening, bortset fra passende behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom eller stadium I livmoderkræft
18. Kendte metastaser i centralnervesystemet
19. Perifer polyneuropati ≥ NCI CTCAE grad 2
20. Serumalbumin < 2,5 g/dL.
21. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)
22. Alvorlig infektion, der kræver oral eller IV antibiotika inden for 14 dage før studieindskrivning
23. Kronisk inflammatorisk tarmsygdom
24. Klinisk signifikant aktiv gastrointestinal blødning
25. Større kirurgisk indgreb bortset fra diagnosticering inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
26. Beviser for enhver anden sygdom, neurologisk eller metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​nogen af ​​undersøgelsesmedicinen, sætter patienten i højere risiko for behandlingsrelaterede komplikationer eller kan påvirke fortolkning af undersøgelsesresultater
27. Deltagelse i et andet interventionelt klinisk studie ≤ 30 dage før studietilmelding eller planlagt deltagelse i en sådan undersøgelse samtidig med denne undersøgelse
28. Modtagelse af et forsøgslægemiddel inden for 28 dage før påbegyndelse af forsøgslægemidlet
29. Graviditet eller amning, eller planlægger at blive gravid inden for 5 måneder efter endt behandling. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.