Nytten af ​​en diagnostisk algoritme til at diagnosticere trombotiske mikroangiopatier under graviditet

Indledning Mødredødelighed er en vigtig indikator for et lands udviklingsniveau. Moderens død betragtes som et dødsfald under graviditeten i enhver svangerskabsalder eller op til 42 dage efter fødslen, enten af ​​direkte eller indirekte årsager. FN foreslog i sine millenniumudviklingsmål en reduktion af mødredødeligheden med tre fjerdedele inden 2015 i alle lande verden over. Colombia har gjort store fremskridt med at reducere dødeligheden af ​​direkte årsager, men ikke i dødsfald af indirekte årsager. Problemet er til dels det store vidensgab i forekomsten og karakteristika af disse sygdomme i mellemindkomstlande som Colombia, hvor man ved meget lidt, og forskningen er sparsom.

aHUS er defineret som en ultrasjælden sygdom, og anses derfor normalt ikke for en differentialdiagnose. Denne sygdom udvikler sig ofte til slutstadiet af nyresygdom på trods af standardbehandling med plasmaudveksling med høj dødelighed. I de senere år er den rolle, som komplementsystemet har spillet i induktionen af ​​endotelskader hos patienter med aHUS, blevet etableret ved at karakterisere multiple mutationer og polymorfismer i gener, der koder for visse komplementfaktorer. For nylig har behandling med Eculizumab (monoklonalt antistof, der hæmmer den terminale del komplement blokerende kompleksdannelse membranangreb) i prospektive undersøgelser af patienter med aHUS vist hurtig og vedvarende afbrydelse af TMA, med en signifikant forbedring af langsigtet nyrefunktion og en betydelig reduktion ved behov for nyreudskiftningsterapi (RRT) eller plasmaferese.

Litteraturen rapporterer, at forekomsten af ​​aHUS er højere hos voksne kvinder end hos mænd, og at 21 % af alle tilfælde hos kvinder opstår relateret til graviditet. Men tilgangen og behandlingen af ​​denne gruppe repræsenterer en diagnostisk og behandlingsmæssig udfordring, fordi mange af de kliniske billeder ligner andre veldefinerede lidelser i den obstetriske befolkning, med en høj risiko for fejldiagnosticering, især med HELLP syndrom (hæmolyse, forhøjet leverenzymer og lave blodplader).

Begrundelse og problemformulering Udfordringen for klinikeren hos obstetriske patienter er at identificere og vurdere en differentialdiagnose med både uspecifik symptomatologi og laboratorieresultater, hvilket resulterer i en smal linje, der deler de forskellige TMA'er, i dette tilfælde aHUS med andre patologier relateret til graviditet såsom HELLP syndrom, akut fedtlever af graviditeten (AFLP), sepsis og præeklampsi, samt andre mikroangiopatier, der deler mange af de kliniske karakteristika ved aHUS og som følge heraf kan generere en diagnostisk udfordring for gravide og postpartum kvinder.

Til dette er der behov for en model eller algoritme, der fører til en nøjagtig diagnose, der minimerer chancerne for ukorrekt identifikation af patologier forbundet med TMA, der kan udløses under graviditet og postpartum. Denne diagnostiske algoritme for TMA hos gravide kvinder vil have en indvirkning på forbedringer af sundheden og kan have en global sundhedsfordel. I øjeblikket præsenterer to konsensusdokumenter (fra Spanien og Colombia) en systematisk tilgang og et nyttigt diagnostisk flowchart for patienter, der mistænkes for en TMA. Det colombianske konsensusflowchart blev udviklet i december 2014 og offentliggjort i august 2015. Imidlertid er disse diagnostiske tilgange aldrig blevet valideret i den obstetriske befolkning. Derfor præsenteres følgende forskningsspørgsmål:

Resulterer det foreslåede diagnoseflowdiagram over trombotiske mikroangiopatier af den colombianske konsensus i korrekt klassificering hos kritisk syge obstetriske patienter?

Mål Generel målsætning

• At estimere forekomsten af ​​TMA'er hos obstetriske, kritisk syge patienter ved hjælp af konsensusflowdiagrammet foreslået i Colombia.

Specifikke mål

• At sammenligne forekomsten af ​​TMA'er hos obstetriske kritisk syge patienter i henhold til det colombianske konsensusflowchart sammenlignet med ekspertvurderinger/udtalelser i en enkelt-center kritisk pleje-kohorte af gravide og postpartum kvinder fra Cartagena, Colombia.
• For at estimere graden af ​​overensstemmelse (dvs. Kappa-indeks) af de to klassifikationer (ved det colombianske konsensus-flowchart og ekspertvurdering) hos obstetriske kritisk syge patienter.
• At estimere risikoen for komplikationer og uønskede udfald (død, mekanisk ventilation, vasopressorstøtte, hysterektomi, transfusioner, forlænget varighed af ophold i intensiv pleje og dysfunktion af flere organer) hos obstetriske kritisk syge patienter med aHUS (Colombiansk konsensus-flowchart og ekspertvurdering ).
• Estimer overlevelse 30 dage efter udskrivelse hos obstetriske kritisk syge patienter med aHUS i henhold til to undersøgte klassifikationer (det colombianske konsensusflowchart og ekspertvurdering) og afgør, om der er variabler, der kan indikere sygdommens sværhedsgrad.

Foreslået metode En retrospektiv kohorteundersøgelse af kritisk syge obstetriske patienter. Til dette formål vil to klassifikationer af TMA'er blive overvejet og vurderet hos gravide og postpartum patienter, den ene baseret på den colombianske konsensusalgoritme for TMA'er, og den anden diagnostisk tilgang baseret på kliniske fund fra højt kvalificerede eksperter udvalgt unikt til dette formål, som vil være betragtes som guldstandarden.

Berettiget undersøgelsespopulation Alle obstetriske indlæggelser registreret mellem 2006 og 2011 på en medicinsk-kirurgisk intensivafdeling på et tertiært center (Gestion Salud-klinikken), i Cartagena, Colombia, med omkring 8000 fødsler om året, vil blive inkluderet i denne undersøgelse.

Prøvestørrelsesestimation for at påvise enighed/uenighed Baseret på en meget lav forekomst af TMA'er i den almindelige befolkning, men med en øget hyppighed hos gravide kvinder (1 ud af 1000 fødsler, estimeret ud fra Oklahoma TTP Registry-data), på udkig efter et lavt niveau af enighed (nulværdi) bedre end moderat (0,6) med en styrke på 80 % og et klinisk acceptabelt niveau af overensstemmelse (effektstørrelse) på 0,9 og en andel af positive vurderinger på 0,7, bør stikprøvestørrelsen være på 66 tilfælde for TMA'er, men Forventer nogle manglende data, bør stikprøven være mindst 20 % mere, således bør stikprøvestørrelsen være på 75 tilfælde.

Database identifikation og patientens udvælgelseskriterier

Patienter vil blive inkluderet, hvis de bliver indlagt på intensivafdelingen med en diagnose af hypertensiv lidelse forbundet med graviditet og/eller sepsis, og opfylder følgende kriterier for graviditetsrelateret trombotisk mikroangiopati: trombocytopeni <150.000 celler/mL plus ikke-immun hæmolytisk anæmi (Hb mindre end 11gm/L plus Lactatdehydrogenase (LDH) > 600 U/L), således vil følgende algoritmer blive etableret for de to hovedsygdomme foreslået af den colombianske konsensusalgoritme:

• Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP): blodplader <30.000 celler/ml plus neurologisk svækkelse, eller uden neurologisk svækkelse, men ud over et kreatininniveau på <1,7 mg/dl.
• Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom (aHUS): trombocyttal >30.000 celler/ml plus kreatinin > 1,7 mg/dl med eller uden neurologisk svækkelse eller anden organdysfunktion i henhold til WHO-dysfunktionskriterier.
• Andre diagnoser vil også blive overvejet ved brug af standarddefinitioner, såsom akut fedtlever ved graviditet (AFLP) og HELLP-syndrom. Endelig skal patienter, der ikke er klassificeret i nogen af ​​ovenstående, defineres som svær præeklampsi eller sepsis, alt efter hvad der er relevant og i henhold til internationale standarddefinitioner.

To (2) grupper af eksperter vil blive defineret. Den første gruppe (Gruppe 1) skal bestå af to (2) nefrologer og to fødselslæger (JC, JN, JT, RB), med stor erfaring i tilgangen til MAT og aHUS. Hver ekspert vurderer dataene separat. I mellemtiden vil den anden gruppe (defineret som gruppe 2) bestå af to (2) intensivister (JARS, GO), denne gruppe vil anvende det colombianske konsensus-flowchart uden anden klinisk vejledning på patienterne fra ICU-databasen, der allerede bruger en pathway beskrevet ved konsensus om den retrospektive prøve.

Dataanalyse Alle data vil blive indsamlet i en database af Microsoft Excel© og analyseret i Stata 14 statistisk pakke (Stata 14 til Windows; StataCorp, College Station, TX, USA). En P<0,05 vil blive betragtet som signifikant i alle analyser.

Beskrivende data for undersøgelsesgrupperne, stratificeret efter TMA-diagnose, vil blive givet i oversigtstabeller. Kontinuerlige data vil blive rapporteret som middel ± standardafvigelse (SD) eller median med interkvartilområde (IQR), afhængigt af dataens normalitet. Variablernes normalitet vil blive evalueret ved Shapiro-Wilk-testen. Kategoriske data vil blive rapporteret i procenter.

Diagnostisk overensstemmelse mellem de to grupper (colombiansk konsensusflowdiagram versus ekspertudtalelse) vil blive evalueret. Den kumulative forekomst af hver af klassifikationerne vil blive rapporteret og sammenlignet ved hjælp af Kappa-indekset. Kappa-indekset er et mål for enighed hinsides tilfældigheder. En værdi <0 indikerer ingen overensstemmelse, og en værdi mellem 0,41 og 0,60 indikerer en moderat overensstemmelse. Værdier over 0,60 betragtes som meget gode eller fremragende.

Hyppigheden af ​​uønskede resultater mellem TMA-grupper (TTP eller aHUS) vil blive sammenlignet ved hjælp af chi-square test for kategoriske data eller t-test for kontinuerlige data. Ikke-normale data vil blive sammenlignet gennem ikke-parametrisk test af medianer. En rå og justeret multivariabel logistisk regression vil blive udført for at bestemme uafhængige risikofaktorer for uønskede resultater ved TMA-diagnose. Data vil blive præsenteret som ujusterede eller justerede oddsforhold med 95 % konfidensintervaller. Kaplan-Mayer vil også blive beregnet for de to klassifikationer af aHUS i undersøgelsespopulationen.

Bagefter vil en overensstemmelsesanalyse af hver patient blive vurderet mellem gruppe 1 og 2. Patienter klassificeret forskelligt af de to grupper (defineret som overlapnings-, overlappende eller imitatordiagnoser), vil blive analyseret uafhængigt for at finde de særlige forhold, der førte til den situation. I tilfælde af manglende enighed vil den konventionelle kliniske tilnærmelse og diagnose udført af gruppe 1 blive betragtet som guldstandarden.

I den endelige analyse vil de primære og sekundære resultater samt eventuelle forslag blive afsløret på et møde, der inkluderer alle forfatterne, og justeringer af rutediagrammet for den colombianske konsensus vil blive kommunikeret efter behov. Efter dette møde vil der blive udarbejdet konklusioner og anbefalinger til justering af rutediagrammet for denne population.

Forventede resultater Lige i det nordlige Colombia var der mindst fire tilfælde af mødredødelighed forbundet med patologier, hvor diagnosen TMA var en differentialdiagnose i 2014. I midten af ​​2015 er over 4.000 tilfælde af alvorlig morbiditet hos mødre blevet dokumenteret i Colombia, med diagnoser defineret som hypertensive graviditetsforstyrrelser, og derfor vil et forslag om en passende algoritme til at skelne de forskellige TMA i den obstetriske patient minimere underdiagnosticering af aHUS.