Beta-Hydroxy-Beta-Methylbutyrat-tilskud og fysisk aktivitet ved levercirrhose: et kontrolleret forsøg (HMB)

1. Introduktion Ændringer i ernæringsstatus er en hyppig komplikation hos cirrosepatienter. Forekomsten af ​​underernæring er relateret til sygdommens sværhedsgrad og er blevet rapporteret af 65-90 % ved fremskreden skrumpelever. Den vigtigste komponent i underernæring er et progressivt og generaliseret tab af masse forstået som sarkopeni.

   Adskillige undersøgelser har rapporteret, at sarkopeni repræsenterer en negativ prognostisk faktor for overlevelse hos patienter med levercirrhose. Andre undersøgelser har vist, at sarkopeni er en uafhængig prædiktor for komplikationer af portal hypertension.

   Af disse grunde og da det er en tilstand, der kan ændres, er det meget vigtigt at identificere og behandle sarkopeni hos patienter for deres prognose.

   Sarkopeni i levercirrhose opstår som følge af en stigning i proteolyse eller en reduktion i proteinsyntese eller en kombination af de to mekanismer. Ændringerne i de molekylære veje, der involverer reguleringen af ​​disse mekanismer, er ikke helt kendte. Nyere forskning har ført til identifikation af øget ekspression af myostatin, medlem af den transformerende vækstfaktor ß-superfamilie, i skeletmuskulatur i dyremodeller af leverskade og i plasma fra cirrosepatienter med deraf følgende hæmning af proteinsyntese. Derudover er myostatin i stand til at undersøge proteinkinase 5' AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK), en inhibitor af signalering af pattedyrsmål for rapamycin (mTOR), en nøgleregulator for proteinsyntese.

   I populationer af ikke-cirrotiske underernærede patienter fremhæves fordelene ved en terapi, der sigter mod at forbedre underernæring, af reduceret dødelighed, infektioner, systemiske inflammatoriske reaktioner og hospitalsophold. For cirrosepatienter er specifikke undersøgelser i denne henseende begrænset af kohortens størrelse og af undersøgelsens design, og der er ingen effektive terapier, primært på grund af det faktum, at mekanismerne for muskeltab ved cirrose endnu ikke er godt forstået. Derudover er endepunkterne for disse undersøgelser heterogene (genvinde muskelstyrke, forsvinden af ​​sarkopeni, dødelighed, komplikationer af portal hypertension osv.). I en undersøgelse, der brugte et ernæringsmæssigt enteralt supplement, observerede forfatterne en beskeden forbedring i ernæringsparametre, men fandt ingen statistisk signifikante forskelle i morbiditet og dødelighed mellem de to patientgrupper. Bedre resultater er blevet rapporteret i kliniske forsøg, der brugte natlig ernæringsstøtte, i de fleste tilfælde repræsenteret af forgrenede aminosyrer (BCAA) (leucin, isoleucin og valin). Denne type intervention har opnået en forbedring af brugen af ​​energisubstrater på kort sigt og en forbedring af nogle ernæringsmæssige parametre på lang sigt.

   Beta-hydroxy-beta-methyl-butyrat (HMB) er en leucinmetabolit med potentiale til at øge muskelydeevne og tropisme. Undersøgelser udført i eksperimentelle modeller af kakeksi har rapporteret øget phosphorylering og aktivering af mTOR sekundært til brugen af ​​HMB. Eksperimentelle undersøgelser udført på cellekulturer af myoblaster viste også en øget ekspression af insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1) sekundært til behandling med HMB. Disse resultater bekræfter HMBs anabolske egenskaber. En rolle af HMB på undertrykkelsen af ​​proteolyse ved at hæmme ubiquitin-proteasom-vejen i modeller af neoplastisk kakeksi og en effekt på svækkelse af muskelatrofi sekundært til steroidterapi er også blevet påvist. Sammenslutningen af ​​anabolske egenskaber rettet mod mTOR og anti-proteolytisk gør HMB til et potentielt effekttilskud til behandling af sarkopeni hos den cirrhotiske patient. Der er i øjeblikket ingen data i litteraturen om brugen af ​​HMB i denne kategori af patienter.

2. Formålet med undersøgelsen

   Primære endepunkter:

   • evaluere effekten efter 3 måneder (T12) af HMB-tilskud i 12 uger hos patienter med levercirrhose på masse- og muskelydelse sammenlignet med en gruppe patienter

   De sekundære mål er:

   • vurdering af virkningen af ​​tilskud med HMB på udviklingen af ​​komplikationer (minimal og manifest hepatisk encefalopati, bakterielle infektioner, ascites, GI-blødning) sammenlignet med kontrolgruppen;
   • evaluering af virkningen af ​​sarkopeni på antallet af indlæggelser og indlæggelsesdage for disse komplikationer sammenlignet med kontrolgruppen;
   • identifikation af surrogatmarkører for sarkopeni gennem fremstilling af et serum;

   Dette kontrollerede forsøg er ikke sponsoreret af et lægemiddelfirma.

3. Patienter Patienter tilmeldes undersøgelsen efter at være blevet informeret om formålet og protokollen for behandlingen og skal underskrive et skriftligt informeret samtykke.

4. Statistisk analyse, stikprøvestørrelse og randomisering:

   For kategoriske variabler vil Person-Chi-square-testen eller Fischer-testen blive brugt. For kontinuerte variabler vil Mann-Whitney Test blive brugt. ANOVA-variansanalysen vil blive anvendt efterfulgt af "t-testen", når signifikante forskelle vil blive fremhævet. Værdier af p

   Blokrandomisering, bestående af 4 individer pr. blok, blev udført i et 1:1-forhold ved hjælp af tilfældige tal genereret af en uafhængig statistiker (SPSS version 16.0). Kendskab til randomiseringskoden var begrænset til lægen.

   Selvom der ikke er tegn på HMB-tilskud hos cirrosepatienter, baseret på tidligere beskrevne variationer i muskelmasse i den ældre befolkning, sigter vi mod at gennemføre et pilotstudie, hvori der vil blive indskrevet 20 patienter pr. gruppe.

5. Protokol for undersøgelsen:

Registreringen vil omfatte de vigtigste kliniske og biokemiske data for patienter.

Der vil blive ydet ernæringsrådgivning til alle patienter for at sikre ens kalorieindtag og dagligt proteinindtag i de to grupper i henhold til de gældende retningslinjer (kalorieindtag på 20-25 kcal/kg/die ± 10%, proteinindtag på 1,2 g/kg/ dag).

På tidspunktet for tilmeldingen og under de efterfølgende kontroller vil følgende data blive registreret:

• kalorieindtag i ugen forud for besøget af en tre dages ikke-konsekutiv maddagbog;
• højde, vægt, body mass index
• kropssammensætning ved bioelektrisk impedansanalyse bioimmunoassay (BIA)
• muskelfunktion vurderet ved 6-minutters gangtest (6MWT), Timed Up and Go test-TUGT, e l'Hand grip Test (HG).
• biokemiske og metaboliske parametre
• farmakologisk terapi Under undersøgelsen vil kliniske komplikationer (hospitalsindlæggelser, infektionshændelser, indtræden af ​​komorbiditet) blive registreret.

Under undersøgelsen vil tolerancen af ​​tilskuddet (analog-visuel skala), overholdelse af absorption og enhver intolerance eller sekundære bivirkninger blive påvist.

Randomisering: Patienterne randomiseres til gruppe 1 - placebo (eller kontrolgruppe) og gruppe 2 - tilskud (eller behandlingsgruppe)

Placeboen vil være 1 gr mannitol to gange dagligt. Tilskud vil være HMB 1,5 g opløst to gange dagligt. Tilskud/placebo vil blive givet i 12 uger.