Udvikling af et prognostisk værktøj til stratificering af kardiovaskulær risiko hos patienter med iskæmisk slagtilfælde

Baggrund og begrundelse Patienter med etableret hjerte-kar-sygdom har meget høj risiko for tilbagevendende kardiovaskulære hændelser og dødelighed1. Ikke desto mindre er der inden for denne meget højrisikogruppe betydelig variation af den underliggende risiko, hvor nogle patienter befinder sig i den yderste kant af spektret2,3.

Identifikationen af ​​disse patienter er af yderste vigtighed, da det kan have konsekvenser for håndteringsstrategier såsom prioritering af højomkostningsstrategier som PCSK9-hæmmere og aggressiv behandling af modificerbare risikofaktorer som arteriel hypertension og dyslipidæmi. Forfinet risikostratificering kan også vejlede behandlingsbeslutninger i situationer, hvor balancen mellem den forventede fordel og risikoen for alvorlige bivirkninger er grænseoverskridende som hos patienter med høj blødningsrisiko, som har behov for aggressiv antitrombotisk behandling, eller patienter med intrakraniel blødning og en indikation for antitrombotisk behandling4 . Derudover kan det gøre det muligt at identificere de patienter, der kan have mere gavn af en intensiv opfølgningsplan. Endelig kan forbedret risikostratificering have en positiv indvirkning på patientens motivation til at følge sekundære forebyggelsesstrategier.

Identifikation af patienter med større risiko for sekundære vaskulære hændelser efter iskæmisk slagtilfælde er udfordrende, fordi slagtilfælde er et ætiologisk heterogent syndrom, som kan være forårsaget af en række forskellige patofysiologisk adskilte sygdomme som atrieflimren (AF), småkarsygdomme, aterosklerose og andre5.

CHA2DS2VASc-scoren har vist sig at forudsige langsigtede slagtilfælde hos patienter med iskæmisk slagtilfælde, både med og uden AF6-8.

Essen Stroke Risk-score (ESRS) blev afledt af patienter med iskæmisk slagtilfælde i CAPRIE-studiet og viste sig at stratificere 1-års risikoen for tilbagefald af slagtilfælde eller større vaskulære hændelser9.

Imidlertid var den diskriminerende præstation af begge scores hos patienter med iskæmisk slagtilfælde beskeden (c-statistik ca. 0,55 for 1-års tilbagefald af slagtilfælde og kardiovaskulære hændelser), og yderligere forbedringer er nødvendige for klinisk anvendelse10.

For nylig blev der udviklet et risikostratificeringsværktøj blandt placebo-behandlede patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom og tidligere myokardieinfarkt (MI) i TRA2°P-TIMI50-studiet11. Denne score er et heltalsbaseret skema, som består af 9 let vurderede kliniske parametre (alder, diabetes mellitus, hypertension, rygning, perifer arteriel sygdom, tidligere slagtilfælde, tidligere koronar bypasstransplantation, hjertesvigt og nyreinsufficiens) og viste en stærk gradueret sammenhæng. med hastigheden af ​​det sammensatte resultat af kardiovaskulær død, MI og iskæmisk slagtilfælde, såvel som dets individuelle komponenter11.

Slagtilfælde og iskæmisk hjertesygdom deler mange risikofaktorer, og INTERHEART- og INTERSTROKE-undersøgelserne har vist, at de 9 eller 10 almindelige kardiovaskulære risikofaktorer tegner sig for >90 % af MI eller slagtilfælde12-14. I denne sammenhæng er adskillige risikostratificeringsmodeller blevet introduceret til at forudsige den overordnede kardiovaskulære risiko (i stedet for dens komponenter som myokardieinfarkt eller slagtilfælde), hovedsageligt i den generelle befolkning på primærplejeniveau15-18. I denne sammenhæng kunne det antages, at den prognostiske ydeevne af TRA2°P-scoren hos patienter med tidligere MI også kan udvides til patienter med iskæmisk slagtilfælde. Imidlertid udførte TRA2°P-scoren mindre nøjagtigt i vores kohorte af iskæmiske slagtilfældepatienter sammenlignet med kohorten af ​​patienter med tidligere MI i den originale publikation, hvor c-statistikken var henholdsvis 0,57 og 0,67 (upublicerede data).

Det bliver tydeligt, at de aktuelt tilgængelige ordninger til at forudsige den samlede vaskulære risiko hos patienter med iskæmisk slagtilfælde ikke tilbyder en pålidelig prognose, som kunne inkorporeres i ledelsesbeslutninger.

Formål og undersøgelsesimplikationer Formålet med undersøgelsen er at udvikle et prognosticeringsværktøj til stratificering af risikoen for alvorlige kardiovaskulære hændelser (MACE) hos patienter med iskæmisk slagtilfælde uanset den underliggende ætiologi eller patofysiologiske mekanisme.

MACE vil blive defineret som en sammensætning af ikke-fatalt slagtilfælde, ikke-fatalt myokardieinfarkt og kardiovaskulær død under opfølgningen af ​​patienten. Vi vil vurdere tiden til begivenhed siden indeksstregen. Derudover vil vi også vurdere flere hændelser, dvs. hændelser, der opstår efter den første udfaldsbegivenhed. Slagtilfælde vil blive defineret som en akut episode af neurologisk dysfunktion forårsaget af fokal eller global hjernevaskulær skade og omfatter iskæmisk slagtilfælde, hæmoragisk slagtilfælde og ubestemt slagtilfælde. Dette inkluderer fatale og ikke-dødelige slagtilfælde. I tilfælde af at tegn og symptomer forsvinder <24 timer, kræver slagtilfælde neuroimaging tegn på akut hjerneiskæmi (dvs. Forbigående iskæmisk angreb med positiv neuroimaging).

Myokardieinfarkt vil blive defineret som tegn på myokardienekrose i et klinisk miljø, der er i overensstemmelse med akut myokardieiskæmi. Diagnosen MI kræver en kombination af tegn på myokardienekrose (enten ændringer i hjertebiomarkører eller post-mortem patologiske fund) og understøttende information afledt af den kliniske præsentation, elektrokardiografiske ændringer eller resultaterne af myokardie- eller koronararteriebilleddannelse. Kardiovaskulær død omfatter død som følge af slagtilfælde, myokardieinfarkt, hjertesvigt eller kardiogent shock, pludselig død eller enhver anden død på grund af andre kardiovaskulære årsager. Derudover vil død som følge af blødning indgå.

Vi vil vurdere ydeevnen (f.eks. dens følsomhed, specificitet, nøjagtighed, positiv prædiktiv værdi og negativ prædiktiv værdi) af forskellige afskæringsværdier for scorematchkravene for specifikke kliniske indstillinger.

Udviklingen af ​​et veldesignet prognostiseringsværktøj til stratificering af kardiovaskulær risiko hos patienter med iskæmisk slagtilfælde kan hjælpe til identifikation af patienter med størst risiko og dermed give nyttig information til klinikere og autoritative organer, når de prioriterer højomkostningsstrategier for sekundære slagtilfælde forebyggelse som PCSK9-hæmmere. Generaliserbarheden af ​​det prognostiske værktøj vil afhænge af repræsentativiteten af ​​populationen inkluderet i databasen; givet, at analysen vil blive udført hos alle patienter med iskæmisk slagtilfælde uanset den underliggende patofysiologiske mekanisme, forventes generaliserbarheden af ​​scoren at være bred.

Studiedesign og undersøgelsespopulation Dette vil være en retrospektiv analyse i Athens Stroke Registry, som er et prospektivt register over alle patienter med akut første gang iskæmisk slagtilfælde indlagt mellem 1993 og 2010 inden for 24 timer efter slagtilfældedebut og fulgt op i op til 10 flere år. Et udvidet sæt parametre registreres prospektivt for hver patient, herunder demografi, sygehistorie, vaskulære risikofaktorer, tidligere behandling, sværhedsgrad af slagtilfælde ved indlæggelsen, laboratorieresultater, billeddata, behandling på hospitalet og medicin ved udskrivelse.

Patienterne følges prospektivt i ambulatoriet 1, 3 og 6 måneder efter hospitalsudskrivning og årligt derefter i op til 10 år eller indtil døden. For de patienter, der ikke kan komme i ambulatoriet, er opfølgningen vurderet via telefonsamtale med patienten eller fuldmægtige eller på patientens bopæl af lægepersonale. De vurderede resultater er kardiovaskulær mortalitet og dødelighed af alle årsager, myokardieinfarkt, tilbagefald af slagtilfælde og en sammensat kardiovaskulær hændelse bestående af myokardieinfarkt, angina pectoris, akut hjertesvigt, pludselig hjertedød, tilbagefald af iskæmisk slagtilfælde og aortaaneurismeruptur. Dødsfald og dets årsager vurderes ud fra dødsattester, patienters hospitalsjournaler og oplysninger fra praktiserende læger eller familielæger.

Athens Stroke Registry har støttet mange forskningsprojekter med publikationer af høj kvalitet i højprofilerede tidsskrifter, nogle af dem kan findes her. Vi forventer, at datasættet vil omfatte alle kvalificerede patienter, det vil sige cirka 3500 patienter med iskæmisk slagtilfælde. Datasættet låses dagen før påbegyndelse af undersøgelsen.

Adgang til de data, der er registreret i Athens Stroke Registry, vil blive søgt af de ansvarlige parter.

Inklusionskriterier Alle patienter med akut iskæmisk apopleksi registreret i Athens Stroke-registret vil blive inkluderet i analysen uanset den underliggende ætiologi eller patofysiologiske mekanisme.

Eksklusionskriterier Patienter med intrakraniel blødning eller forbigående iskæmisk anfald. Primært resultat Et velvalideret prognosticeringsværktøj til stratificering af risikoen for alvorlige kardiovaskulære hændelser hos patienter med iskæmisk slagtilfælde uanset den underliggende ætiologi eller den patofysiologiske mekanisme af indeksslagtilfældet.

Undersøgelsens varighed og beskrivelse af trin Undersøgelsen forventes afsluttet inden for 18 måneder efter dens påbegyndelse.

Behandlinger Dette er en retrospektiv diagramgennemgangsanalyse, og som sådan vil der ikke blive givet behandling til deltagerne i undersøgelsen.

Metode og dataanalyse Datasættet låses dagen før påbegyndelsen af ​​undersøgelsen. Opsummeringer af patientparametre og resultater ved hjælp af passende beskrivende statistik vil blive givet for alle undersøgelsesvariabler, herunder demografiske og baseline-karakteristika. Middel, median, standardafvigelse, IQR, minimum og maksimum vil blive brugt til at opsummere kontinuerte variable. Optællinger og procenter vil blive brugt til at opsummere kategoriske variable.

Design og udvikling af algoritmen Vi vil udvikle det prognostiske værktøj ved hjælp af to forskningsmetodologier: a) klassisk statistisk analyse baseret på regressionstilgang og b) maskinlæring (ML).

Den overordnede forudsigelsesevne af scoren vil blive målt via arealet under modtager-operationskarakteristikkurven (AUC-ROC) genereret ved at plotte sensitivitet vs 1 - specificitet. Derudover vil vi vurdere ydeevnen (f.eks. dens følsomhed, specificitet, nøjagtighed, positiv prædiktiv værdi og negativ prædiktiv værdi) af forskellige afskæringsværdier for scorematchkravene for specifikke kliniske indstillinger. Associationer vil blive præsenteret som hazard ratios (HR) med deres tilsvarende 95 % konfidensintervaller (95 % CI).

Med hensyn til de to analysemetoder, der vil blive fulgt:

• Klassisk statistisk analyse baseret på regression Vi vil udføre multivariat trinvis regression med fremadvalg af kovariater, herunder demografi, sygehistorie, vaskulære risikofaktorer, tidligere behandling, sværhedsgrad af slagtilfælde ved indlæggelse, laboratorieresultater, billeddata, behandling på hospital og medicin ved udskrivelse. For de multivariate analyser vil signifikansniveauet blive sat til 5 %. Den endelige models log-odds vil blive brugt til at definere koefficienterne i den foreslåede score.
• Machine Learning Ud over klassisk statistisk dataanalyse, vil også state-of-the-art Machine Learning (ML) prædiktive algoritmer blive anvendt til at udvikle et prognostisk system til at forudsige det primære resultat. Nylige fremskridt inden for ML har i høj grad hjulpet med at accelerere fremskridtene inden for videnskabelige områder såsom hjerne-computer-grænseflader, computersyn, naturlig sprogbehandling og -forståelse, sentimentanalyse, tidsserieprognoser, autonom kørsel, opdagelse af svindel osv. Inkorporeringen af ​​ML i klinisk medicin lover bedre analyse og forståelse af dataene. Den rummer også nøglerne til at låse op for klinisk beslutningsstøtte i realtid. Forudsigelse er ikke nyt for medicin, men nyligt foreslåede ML-algoritmer kan forbedre leveringen af ​​sundhedsydelser væsentligt. I denne undersøgelse vil vi eksperimentere med en række ML-tilgange (f. traditionelle og konvolutionelle neurale netværk (Deep Learning), Support Vector Machines (SVM'er)] for at bygge et robust prognostisk system, der er i stand til at generalisere til nye og ukendte input.

Validering

• Intern validering Intern validering vil blive udført ved hjælp af bootstrapping og krydsvalidering. Bootstrapping vil vurdere modellens forudsigelsesevne ved at oprette kopier af datasættene og genberegne AUC på disse kopier. Krydsvalidering vil opdele datasættet i to dele (60%-40%), tilpasse en model til den ene del (træningsdatasæt) og vurdere dets forudsigelsesevne ved hjælp af den anden del (valideringsdatasæt).
• Validering mellem de to analytiske metoder Tilgangen til at udvikle algoritmen ved hjælp af to forskellige analytiske tilgange (klassisk statistisk analyse med regression og maskinlæring) vil give mulighed for en indirekte metode til intern validering.
• Ekstern validering Den udviklede algoritme vil blive eksternt valideret i LASTRO-registret. LASTRO-registret er det igangværende, prospektive register over alle patienter med akut iskæmisk slagtilfælde, der er indlagt i afdelingen for intern medicin ved University of Thessalien på Larissa University Hospital i Larissa, Grækenland. Registret blev påbegyndt i 2014 og vedligeholdes af prof. George Ntaios (chefen for investigator-initierede undersøgelsen beskrevet i dette dokument). Kovariaterne, der er registreret i LASTRO-registret, ligner stort set de kovariater, der er registreret i Athens Stroke Registry, hvilket vil lette den eksterne validering af den udviklede algoritme.

Derudover vil vi søge at eksternt validere den udviklede algoritme i andre eksterne datasæt, hvis det er muligt.