MK-7075 (Miransertib) i Proteus syndrom

• INKLUSIONSKRITERIER:

Alle deltagere i alle kohorter skal opfylde nedenstående kriterier:

• Underskrevet informeret samtykke og, hvis det er relevant, underskrevet samtykke
• Har en molekylær diagnose af Proteus syndrom med dokumenteret somatisk AKT1-mutation fra et CLIA-certificeret laboratorium.
• Har progressiv og målbar sygdom (f.eks. en målbar manifestation af Proteus syndrom med tegn på eller rapport om forværring af manifestation(er)/i de sidste 12 måneder)
• Tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier:

Hæmatologisk:

• Hæmoglobin (Hgb): >=10,0 g/dL
• Glyceret hæmoglobin (HbA1c):
• Absolut neutrofiltal (ANC): >=1,5 x 10^9/L
• Blodpladetal >=150 x 10^9/L

Hepatisk:

1. Total bilirubin
2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT)

Nyre:

1. Serum kreatinin afhængig af alder:

   2-5 år mand og kvinde:

   6-10 år mand og kvinde:

   11-15 år mand og kvinde:

   >15 år mand og kvinde:

   Metabolisk (lipider):

   • Kolesterol:
   • Triglycerid:
   • Hvis en kvinde er i den fødedygtige alder, kræves dokumentation for en negativ graviditetstest før tilmelding. Seksuelt aktive deltagere (mandlige og kvindelige) skal acceptere at bruge dobbeltbarriere præventionsmidler, oral prævention eller undgå samleje under undersøgelsen og i op til 90 dage efter endt behandling
   • Evne til at udfylde spørgeskemaerne af deltageren og/eller dennes pårørende

   Følgende specifikke kriterier vil blive brugt til at tildele deltagere til kohorter:

   Kohorte 1 (Proteus syndrom med plantar CCTN) specifikke kriterier:

   -Har mindst én plantar CCTN, der nøjagtigt kan måles ved standardiseret fotografering. CCTN er defineret som en nevus med mindst to gyri og tre sulci, der påvirker 10% - 70% af fodens samlede overfladeareal.

   - Mandlige eller kvindelige deltagere er over eller lig med 3 og mindre end eller lig med 16 år og BSA på mere end eller lig med 0,33 m^2

   Kohorte 2 (Proteus syndrom uden plantar CCTN) specifikke kriterier:

   - Opfylder ikke berettigelseskriterierne for kohorte 1 eller 3

   - Mandlige eller kvindelige deltagere er over eller lig med 3 år og BSA på mere end eller lig med 0,33 m^2

   Kohorte 3 (Proteus syndrom tidligere behandlet med miransertib) specifikke kriterier:

   - Deltagere tidligere behandlet med miransertib eller i øjeblikket modtager miransertib under Compassionate Use/Expanded Access eller et eksisterende forsøg (dvs. 16-HG-0014)

   - Mandlige eller kvindelige deltagere større end eller lig med 3 år og BSA på større end eller lig med 0,33 m^2

   Bemærk: Alle deltagere skal opfylde kohorte-relaterede alderskriterier inden/på datoen for den første dosis, cyklus 1 dag 1

   EXKLUSIONSKRITERIER:

   En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

   - Anamnese med type 1 eller type 2 ukontrolleret diabetes mellitus, der kræver regelmæssig medicin (bortset fra metformin eller andre orale hypoglykæmiske midler) eller fastende glukose større end eller lig med 160 mg/dL (hvis >12 år gammel) og større end eller lig med 180 mg/dL (hvis mindre end eller lig med 12 år) ved baseline/screeningsbesøget

   - Historie om væsentlige hjertesygdomme:

   --Myokardieinfarkt (MI) eller kongestiv hjerteinsufficiens defineret som klasse II-IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifikationen inden for seks måneder efter den første dosis af miransertib (MI forekommende >6 måneder efter den første dosis af miransertib vil være tilladt)

   --Grade 2 (pr. National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v 5.0] nuværende version) eller værre ledningsdefekt (f.eks. højre eller venstre grenblok).

   -Større operation, strålebehandling eller immunterapi inden for fire uger efter den første dosis af miransertib

   • Enhver eksperimentel systemisk terapi med det formål at behandle Proteus syndrom (f.eks. sirolimus, everolimus, højdosis steroider, alpelisib) inden for to uger efter den første dosis af miransertib, undtagen for deltagere, der tidligere har været eller i øjeblikket er behandlet med miransertib under en medfølende anvendelse /Udvidet adgangsprogram eller eksisterende protokol

     • Deltagere, der tidligere er blevet behandlet med eller i øjeblikket modtager miransertib, vil blive tilmeldt og behandlet i henhold til skemaet for vurderinger/studiebesøg, der er defineret i denne protokol
   • Intolerance over for eller alvorlig toksicitet tilskrevet AKT-hæmmere (f.eks. miransertib, uprosertib, afuresertib, ipatasertib)

   • Samtidig alvorlig ukontrolleret sygdom, der ikke er relateret til Proteus syndrom

     • Igangværende eller aktiv infektion
     • Kendt humant immundefekt virus (HIV) infektion malabsorptionssyndrom
     • Psykiatrisk sygdom/stofmisbrug/social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
   • Gravid eller ammende (krav til prævention kan findes ovenfor og i formularen til informeret samtykke)
   • Manglende evne til at overholde undersøgelsesevalueringer eller til at følge retningslinjer for lægemiddeladministration
   • Samtidig brug af forbudt medicin
   • Regelmæssig tobaksbrug og/eller brug af cannabidiol/tetrahydrocannabidiol (CBD/THC) og/eller vapingprodukter