Matchet relateret og ikke-relateret donorstamcelletransplantation for svær kombineret immundefekt (SCID): Busulfan-baseret konditionering med h-ATG, stråling og sirolimus

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Skal have bekræftet genetisk diagnose af SCID (gamma c eller JAK3-mangel) ved identifikation af en mutation i de ansvarlige gener eller ved at påvise manglende påvisning af gamma c eller JAK3 i immunblodceller (som i tilfældet med patienter, der er blevet behandlet, men nu har aftagende immunitet).

• Skal have enten bevis for aftagende immunitet ved T-celleanalyse og/eller tilstrækkelige komplikationer fra underliggende sygdom til at berettige en transplantation som defineret som opfylder større end eller lig med 1 af følgende kliniske kriterier:

  i- Infektioner (ikke inklusive bløddyr, vorter eller mukokutan candidiasis; se vii og viii nedenfor): 3 signifikante nye eller kroniske aktive infektioner i løbet af de 2 år forud for evalueringen for tilmelding, hvor hver infektion tegner sig for ét kriterium.

Infektioner defineres som et objektivt tegn på infektion (feber >38,3 (uendelig) C [101 grader F] eller neutrofili eller smerte/rødme/hævelse eller røntgen-/ultralydsbilleddannelse eller typisk læsion eller histologi eller ny alvorlig diarré eller hoste med sputumproduktion ). Ud over et eller flere af disse tegn/symptomer på mulig infektion skal der også være mindst 1 af følgende kriterier som bevis for den behandlende læges hensigt om at behandle en signifikant infektion (a og b) eller objektiv evidens for en specifik patogen, der forårsager infektionen (c):

1. Behandling (ikke profylakse) med systemiske antibakterielle, svampedræbende eller antivirale antibiotika i mere end eller lig med 14 dage; ELLER
2. Hospitalsindlæggelse af enhver varighed for infektion; ELLER
3. Isolering af en bakterie, svamp eller virus fra biopsi, hudlæsioner, blod, næseskyl, bronkoskopi, cerebrospinalvæske eller afføring, som sandsynligvis er et ætiologisk infektionsmiddel.

ii. Kronisk lungesygdom som defineret ved:

1. Bronkiektasi ved røntgencomputeriseret tomografi; ELLER
2. Lungefunktionstest (PFT) bevis for restriktiv eller obstruktiv sygdom, der er mindre end eller lig med 60 % af forventet alder; ELLER
3. Pulsoximetri mindre end eller lig med 94 % i rumluft (hvis patienten er for ung til at overholde ydeevnen af ​​PFT'er).

iii. Gastrointestinal enteropati:

1. Diarré-vandig afføring større end eller lig med 3 gange om dagen (af mindst 3 måneders varighed, som ikke er et resultat af infektion som defineret i kriterium # i. ovenfor); ELLER
2. Endoskopisk bevis (groft og histologisk) for enteropati (endoskopi vil kun blive udført, hvis det er medicinsk indiceret); ELLER
3. Andre tegn på enteropati eller bakteriel overvækst syndrom, herunder mindst én af følgende: malabsorption af fedtopløselige vitamin(er), unormal D-xylose-absorption, unormal brintudåndingstest eller tegn på proteintabende enteropati (f.eks. eller hyppig dosering af IV-gammaglobulin-supplement påkrævet for at opretholde blodets IgG-niveau).

iv. Dårlig ernæring: Kræver G-sonde eller IV-ernæringstilskud for at opretholde vægten eller ernæringen.

v. Auto- eller allo-immunitet: Objektive fysiske fund, herunder men er ikke begrænset til mindst én af følgende: alopeci, alvorligt udslæt, uveitis, ledsmerter med rødme eller hævelse eller bevægelsesbegrænsning, der ikke er et resultat af infektion, lupuslignende læsioner og granulomer (ikke inklusive auto- eller alloimmun enteropati, som er kriterium iii). Hvor det er muligt og hensigtsmæssigt, vil diagnosen blive understøttet af histopatologi eller en anden diagnostisk modalitet.

vi. Manglende vækst i højden: mindre end eller lig med 3. percentil for alder.

vii. Hudmolluscum contagiosum ELLER vorter (dette kriterium er opfyldt, hvis molluscum består af mere end eller lig med 10 læsioner, eller der er større end eller lig med 2 læsioner på hver af to eller flere vidt adskilte anatomiske steder; eller der er større end eller lig med 3 vorter på forskellige anatomiske steder på samme tid, eller patienten har både bløddyr og vorter).

viii. Mukokutan candidiasis (kronisk oral thrush eller candida esophagitis eller candida intertriginøs infektion eller candida negleinfektion; skal være kulturpositiv for at opfylde dette kriterium).

ix. Hypogammaglobulinæmi: Kræver regelmæssigt IgG-tilskud.

• Alder 3-40 år inklusive.
• Skal have et 6/6 HLA-MRD-transplantat tilgængeligt eller et HLA-matchet ikke-relateret PBSC-transplantat (10/10 eller 9/10 mismatch) tilgængeligt, eller mindst 4/6 HLA-matchet navlestrengsblodprodukt tilgængeligt (hvis ledningen blodtransplantation er mindre end 5,0x10(7) celler, skal et andet passende 4/6 eller mere matchende navlestrengsblodprodukt være tilgængeligt).
• Mismatchede MUD- og navlestrengsblodtransplantationer skal have klasse I og II HLA-antistofscreening, DSA bør undgås.
• Skal være hiv-negativ.
• Skal være i stand til at blive inden for 1 times rejse fra NIH i de første 3 måneder efter transplantationen og have et familiemedlem eller en anden udpeget ledsager at bo hos i perioden efter transplantationen.
• Skal give en varig fuldmagt (DPA) til beslutninger om sundhedspleje til en passende voksen slægtning eller værge i overensstemmelse med NIH-200 NIH Advance Directive for Health Care and Medical Research Deltagelse.
• For deltagere med reproduktionspotentiale skal de acceptere konsekvent at bruge højeffektiv prævention under hele undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 3 måneder efter undersøgelsen.

Acceptable former for prævention er:

en. For kvinder:

jeg. Kondomer, mænd eller kvinder, med eller uden sæddræbende middel;

ii. Diafragma eller cervikal hætte med sæddræbende middel;

iii. Intrauterin enhed;

iv. P-piller eller -plaster, Norplant, Depo-Provera eller anden FDA-godkendt præventionsmetode;

v. Manden har tidligere gennemgået en vasektomi.

b. For mænd: Kondomer eller anden prævention med partner.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) eller tilsvarende præstationsstatus på 3 eller mere (se retningslinjer for ECOG præstationsstatus, tilgængelig på https://ecog-acrin.

   org/resources/ecog-performance-status).

2. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion
3. Transaminaser >5x øvre normalgrænse baseret på patientens kliniske situation og efter investigators skøn.
4. Alkalisk leverfosfatase >10x øvre normalgrænse baseret på patientens kliniske situation og efter investigatorens skøn.
5. Psykiatrisk lidelse eller mental mangel alvorlig nok til at gøre overholdelse af BMT-behandlingen usandsynlig og/eller gøre informeret samtykke umuligt.
6. Større forventet sygdom eller organsvigt uforenelig med overlevelse fra alloPBSC, MUD eller ikke-relateret navlestrengsblodtransplantation.
7. Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse.
8. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening kontraindikerer deltagelse i denne undersøgelse.
9. Drægtige eller ammende hunner.

INKLUSION AF SÅRBARE DELTAGERE

Børn: Børn på 3 år og ældre kan tilmelde sig denne undersøgelse, fordi den undersøgte tilstand påvirker børn, og undersøgelsen har udsigt til direkte fordel.

Gravide og ammende kvinder: Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af risici forbundet med undersøgelsesinterventionen og virkningerne af kombinationen af ​​konditionerende medicin (h-ATG, busulfan) og bestråling af hele kroppen på det udviklende menneskelige foster, inklusive potentiel teratogene eller abortfremkaldende virkninger.

Hvis en undersøgelsesdeltager eller partner til en mandlig forsøgsperson bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, skal deltageren straks underrette undersøgelsens personale. En kvindelig deltager, der bliver gravid, vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen som beskrevet nedenfor. Hvis en kvindelig deltager eller en partner til en mandlig deltager bliver gravid, vil deltageren have kontaktopfølgning med undersøgelsesteamet for at dokumentere resultatet af graviditeten.

Da der er en ukendt, men potentiel risiko for AE'er hos ammende spædbørn sekundært til moderen, der gennemgår undersøgelsesinterventionen, bør amning afbrydes, hvis moderen vil gennemgå undersøgelsesinterventionen.

Beslutningssvage voksne: Voksne, der ikke er i stand til at give samtykke, er kvalificerede til at blive tilmeldt denne protokol, fordi de stadig har klinisk gavn af undersøgelsen. Dog skal deltageren have en DPA, der kan give samtykke. Tilsvarende kan tilmeldte deltagere, som mister evnen til at give løbende samtykke under undersøgelsesdeltagelsen, fortsætte i undersøgelsen. Risici og fordele ved deltagelse for voksne, der ikke kan give samtykke, bør være identiske med dem, der er beskrevet for mindre sårbare patienter.