HACI kombineret med Durvalumab, Tremelimumab og Bevacizumab som førstelinjebehandling ved ikke-operabelt hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

1. Giv en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF) underskrevet og dateret af patienten/juridisk repræsentant, før der udføres forskningsspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyse specificeret i protokollen.
2. Før indsamling af genetiske analyseprøver (valgfrit), skal du give en underskrevet og dateret skriftlig informeret samtykkeerklæring til genetisk forskning.
3. På screeningstidspunktet bør alderen være ≥ 18 år. For patienter under 20 år, som er indskrevet i Kina, skal der indhentes skriftligt informeret samtykke fra patienten og deres juridiske repræsentant.
4. Baseret på de histopatologiske resultater af tumorvæv blev en patient med stadium C hepatocellulært karcinom kompliceret med portalvenetumortrombe BCLC diagnosticeret med portalvenetumortrombe type I til III. (Chengs klassifikation indikerer, at tumorthromben hovedsageligt er lokaliseret i niveauet af leversegmentet (sekundær gren af ​​portvenen); Type II refererer til spredningen af ​​cancertromber, der invaderer venstre eller højre gren af ​​portvenen (primær gren af ​​portalvenen). portalvenen); Type III refererer til cancertrombe, der invaderer hovedportvenen; Type IV refererer til tumortrombe, der invaderer den øvre mesenteriske vene eller inferior vena cava.
5. Der blev ikke fundet tegn på ekstrahepatiske sygdomme ved baseline-billeddannelse af thorax/abdominal/bækken
6. Sygdommen er ikke egnet til radikal kirurgi, transplantation eller radikal ablation
7. Sygdommen skal være egnet til TACE- og HAIC-behandling, og det forventes, at TACE-behandling for lokale læsioner ikke overstiger 4 gange inden for 16 uger [DEB-TACE]
8. Child Pugh-graderingen af ​​leverfunktion er grad A, Eastern Oncology Collaborative Group (ECOG) fysisk konditionsscore var 0 eller 1
9. Patienter med HBV-infektion [som viser positivt hepatitis B B-virusoverfladeantigen (HBsAg) og/eller positivt hepatitis B-kerneantistof (anti HBcAb)] og påviselig HBV-DNA (≥ 10IU/mL eller højere end detektionsgrænsen i henhold til den lokale eksperimentelle standard ) skal modtage antiviral behandling i henhold til den institutionelle diagnose og behandlingsrutine for at sikre tilstrækkelig virusundertrykkelse (HBV DNA ≤ 2000 IE/mL) før indskrivning. Patienter skal opretholde antiviral behandling i undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter sidste administration af undersøgelseslægemidlet. For patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof (HBc), men ikke har påvist HBV-DNA (<10 IE/ml eller under detektionsgrænsen for lokale laboratoriestandarder), er antiviral behandling ikke nødvendig før indskrivning. Disse patienter skal overvåge HBV-DNA-niveauer under hvert behandlingsforløb, og når først HBV-DNA er testet (≥ 10 IE/ml eller under detektionsgrænsen for lokale laboratoriestandarder), begynder antiviral behandling. Patienter, der kan påvise HBV-DNA, skal påbegynde og vedligeholde antiviral behandling i løbet af undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet.
10. I henhold til følgende mRECIST-kriterier er mindst én målbar intrahepatisk læsion egnet til gentagen evaluering: ved intravenøse kontrastforstærkede CT- eller MR-scanninger viser leverlæsionen typiske træk ved HCC, nemlig arteriel fase vaskulær forstærkning, venøs fase eller forsinket faseforstærkning forsvinder hurtigt i den ikke-nekrotiske del ved baseline (arteriel fase IV kontrastmiddelforstærkning), og dens længste diameter kan nøjagtigt måles til at være ≥ 10 mm

11. Definitionen af ​​god organ- og knoglemarvsfunktion er som følger. Inden for 14 dage før starten af ​​den første dosis kan standarderne "a", "b", "c" og "f" ikke opfyldes gennem blodtransfusion, infusion eller modtagelse af understøttende behandlinger såsom vækstfaktorer

    1. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
    2. Absolut neutrofiltal ≥ 1000/µL
    3. Blodpladeantal ≥ 75000/μL
    4. Total bilirubin ≤ 2,0 × øvre grænse for normal værdi (ULN)
    5. Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤ 5 × ULN
    6. Albumin ≥ 2,8 g/dL
    7. International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,6
    8. 2+ eller lavere urinteststrimmelaflæsning
    9. Beregn kreatininclearance rate (CL) ≥ 30mL/min, og mål mandlig kreatinin CL=vægt (kg) ved hjælp af Cockcroft Fault (ved hjælp af faktisk kropsvægt) eller 24-timers urin kreatinin CL × (140 Alder) (mL/min) 72 × Serumkreatinin (mg/dL) Kvinde: kreatinin CL=vægt (kg) × (140- Alder) × 0,85（mL/min）72 × Serumkreatinin (mg/dL)
12. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger
13. Vægt >30 kg
14. Ingen kønsgrænse

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med nyresygdom eller nefrotisk syndrom
2. Hjerte-kar-sygdomme med klinisk betydning
3. Større traumatisk skade opstod inden for de første 4 uger efter randomisering
4. Kendte genetiske faktorer for blødning eller trombose; Alle tidligere eller nuværende beviser, der indikerer en tendens til blødning
5. Systematisk antikoagulantbehandling er tilladt, undtagen for vitamin K-antagonister
6. Anamnese med arterielle embolihændelser, herunder slagtilfælde eller myokardieinfarkt
7. Patienter med uhelede sår, aktive sår eller frakturer. For granulationssår i anden helingsfase, så længe der ikke er tegn på overfladerevner eller infektion hos patienter, opfylder de inklusionskriterierne, men kræver sårundersøgelse hver 3. uge
8. Mavevægsfistel eller mave-tarmperforation, refraktært uhelet mavesår eller aktiv gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før indskrivning
9. Patienter, der har gennemgået en operation inden for de seneste 28 dage (diagnostisk biopsi er acceptabel)
10. Ukontrolleret hypertension er defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg eller diastolisk blodtryk >90 mmHg, med eller uden at tage antihypertensiva. Patienter, der oplever en stigning i blodtrykket (BP) for første gang, kan tilmeldes, hvis brug eller justering af antihypertensiva kan sænke deres blodtryk til inklusionskriterierne.
11. Diagnosticeret fibrolaminær HCC, sarkomatøs HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC
12. Har en historie med hepatisk encefalopati inden for de seneste 12 måneder, eller har brug for medicin for at forebygge eller kontrollere encefalopati (såsom brug af lactulose, rifaximin osv. til hepatisk encefalopati).
13. Stor portalvenetrombose blev set i baseline/kvalifikationstest-billeddannelsen, og patienter med type IV-procedurer blev udelukket
14. Patienter med infiltrativ HCC
15. Har en historie med homolog organtransplantation

16. Aktive eller tidligere registrerede autoimmune sygdomme eller inflammatoriske sygdomme (herunder inflammatorisk tarmsygdom [såsom colitis eller Krohns sygdom], diverticulitis [undtagen diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegeners syndrom [såsom granulomatøs vasculitis, arthraryum vasculitis, hypofysitis og uveitis]). Der er følgende undtagelser fra denne standard:

    • Patienter med vitiligo eller hårtab
    • Patienter med stabil hypothyroidisme efter at have modtaget hormonsubstitutionsbehandling (såsom efter Hashimotos thyroiditis) Enhver kronisk hudsygdomspatient, som ikke kræver systemisk behandling
    • Patienter uden aktive sygdomme inden for de seneste 5 år kan medtages, men først efter samråd med forskningslægen kan de inkluderes Patienter med cøliaki, som udelukkende kan kontrolleres via diæt
17. Ukontrollerede komplikationer, herunder men ikke begrænset til: vedvarende eller aktiv infektion (bortset fra ovennævnte HBV eller HCV), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrollerbar diabetes, ukontrollerbar hypertension, ustabil angina pectoris, ukontrollerbar arytmi, aktiv ILD, svær kronisk GI-sygdom med diarré , eller lider af en tilstand, der kan begrænse overholdelse af studiekravene Psykisk sygdom/sociale problemstillinger, der væsentligt øger risikoen for AE eller påvirker forsøgspersonens mulighed for at give skriftligt informeret samtykke.

18. Anamnese med andre primære ondartede tumorer, bortset fra følgende situationer Ondartede tumorer, der er blevet behandlet med det formål at helbrede, og som ikke har nogen kendte aktive sygdomme i ≥ 5 år før den første administration af IP, med en lav potentiel risiko for tilbagefald

    - Fuldt behandlet ikke-melanom hudkræft eller malignt lentiginøst nævus uden sygdomsbevis Fuldstændig behandlet in situ kræft uden tegn på sygdom

19. Historie om meningeal cancer
20. Anamnese med aktiv primær immundefekt
21. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, inklusive klinisk historie, fysisk undersøgelse og billeddiagnostiske undersøgelsesresultater, samt tuberkulosetestning i henhold til lokale kliniske standarder) eller humant immundefektvirus (HIV 1/2 antistofpositivt)
22. Patienter, der samtidig er inficeret med HBV og HCV, eller samtidig inficeret med HBV og hepatitis D-virus (HDV). (HBV-infektion refererer til tilstedeværelsen af ​​HBsAg og/eller anti-HBcAb og påviselig HBV-DNA ≥ 10 IE/mL eller i henhold til lokale laboratoriestandarder detektionsgrænse; HCV-positiv infektion henviser til påviselig HCV-RNA; HDV-positiv infektion henviser til tilstedeværelsen af anti-HDV-antistoffer.)
23. Bortset fra hårtab, vitiligo og laboratorieværdier, der er specificeret i inklusionskriterierne, alle uaflastede NCI (National Cancer Institute) CTCAE v5.0 ≥ Niveau 2 hændelser forårsaget af tidligere anti-cancer behandling
24. Kendt for at forårsage allergiske eller overfølsomme reaktioner over for ethvert forsøgslægemiddel eller nogen af ​​dets hjælpestoffer
25. Har en historie med allogen knoglemarvstransplantation og aktiv kronisk graft versus værtssygdom
26. Har modtaget anti PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4 behandling før den første administration af IP
27. Tidligere modtaget TACE (transkateter arteriel kemoembolisering), TAE (transkateter arteriel embolisering) eller TARE (transkateter arteriel radioembolisering)
28. Tidligere modtaget systemisk anti-cancer behandling for HCC
29. IP er blevet vaccineret med svækket levende vaccine inden for 30 dage før den første administration. Bemærk: Hvis de er tilmeldt, må patienter ikke modtage svækkede levende vacciner under IP-behandling og inden for 30 dage efter den sidste administration af IP.

30. I øjeblikket i brug eller bruger immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage før den første dosis af IP administration. Denne standard har følgende undtagelser:

    - Intranasal, inhalation, topikale steroider eller lokal injektion af steroider (såsom intraartikulær injektion) Kortikosteroidbehandling i hele kroppen med ikke mere end 10 mg/dag prednison eller dens tilsvarende fysiologiske dosis som forebyggende brug af steroidhormoner til overfølsomhedsreaktioner ( såsom CT-scanning førbehandlingsmedicin)

31. Tidligere modtaget IP-allokering i denne undersøgelse
32. Tilmeld dig samtidig en anden klinisk undersøgelse, medmindre undersøgelsen er en observationel (ikke-intervention) klinisk undersøgelse eller i opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse
33. Forud for randomisering eller behandling havde deltagerne tidligere deltaget i kliniske undersøgelser af immuncheckpoint-hæmmere, uanset behandlingsgruppetildeling.
34. Fra screening til 6 måneder efter sidste administration af IP er gravide eller ammende kvindelige patienter, eller mandlige eller kvindelige patienter med fertilitet, uvillige til at bruge effektive præventionsmidler. Ifølge patientens foretrukne og sædvanlige livsstil er abstinens under behandling og abstinens en acceptabel prævention.
35. Patienter, som efter forskerens vurdering er usandsynligt, at de vil overholde forskningstrinene, begrænsningerne og kravene, skal ikke deltage i denne undersøgelse.