7. PRÜFERINFORMATION

7.1  Einführung

Die Prüferinformation (IB, Investigator's Brochure) ist eine Zusammenstellung der klinischen und präklinischen Daten zu dem / den Prüfpräparat(en), die für eine klinische Prüfung des / der Produkte(s) am Menschen relevant sind. Zweck der Prüferinformation ist es, den Prüfern und anderen an der klinischen Prüfung beteiligten Personen die Informationen verfügbar zu machen, die es ihnen ermöglichen die Hintergründe der Kernpunkte des Prüfplans zu verstehen und sie einzuhalten, so z. B. die Dosis, Dosierungsfrequenz / -abstände, Art der Anwendung sowie Maßnahmen zur Überwachung der Unbedenklichkeit. Die Prüferinformation vermittelt zusätzliche Informationen, die bei der ärztlichen Betreuung der Prüfungsteilnehmer während der klinischen Prüfung hilfreich sind. Die Informationen sollten in prägnanter, einfacher, objektiver, ausgewogener Form und frei von Werbung dargestellt werden, so daß ein Kliniker oder potentieller Prüfer diese verstehen und seine eigene unvoreingenommene Risiko- / Nutzen-Bewertung bzgl. der Angemessenheit der vorgeschlagenen klinischen Prüfung durchführen kann. Aus diesem Grund sollte üblicherweise eine medizinisch qualifizierte Person an der Bearbeitung der Prüferinformation beteiligt sein. Der Inhalt der Prüferinformation sollte jedoch von den Experten genehmigt werden, die die beschriebenen Daten erhoben haben.

Diese Leitliniestellt den Mindestumfang an Informationen dar, der in einer Prüferinformation enthalten sein sollte, und macht Vorschläge zu deren Gestaltung. Es ist davon auszugehen, daß Art und Umfang der verfügbaren Informationen vom Entwicklungsstadium des Prüfpräparats abhängen. Sofern sich das Prüfpräparat in Verkehr befindet und seine Pharmakologie den praktizierenden Ärzten weitgehend bekannt ist, ist eine umfangreiche Prüferinformation u. U. nicht erforderlich . Falls durch die zuständigen Behörden erlaubt, können Gebrauchsinformationen für Fachkreise, Packungsbeilage oder Kennzeichnung eine geeignete Alternative darstellen, vorausgesetzt, diese enthalten aktuelle, umfassende und eingehende Informationen zu allen Aspekten des Prüfpräparats, die für den Prüfer von Bedeutung sein können. Wenn ein im Verkehr befindliches Produkt für eine neue Anwendung (z. B. eine neue Indikation) geprüft werden soll, sollte eine Prüferinformation erstellt werden, die speziell auf die neue Anwendung eingeht. Die Prüferinformation sollte mindestens einmal pro Jahr überprüft und, soweit erforderlich, unter Beachtung der schriftlich niedergelegten Verfahrensweisen des Sponsors überarbeitet werden. Je nach Entwicklungsstadium und Bekanntwerden neuer relevanter Daten kann eine häufigere Überarbeitung erforderlich sein. Neue Informationen können jedoch so wichtig sein, daß sie, in Übereinstimmung mit GCP, den Prüfern und möglicherweise den IRBs / unabhängigen Ethik-Kommissionen und / oder der / den zuständigen Behörde(n) bereits vor der Aufnahme in eine überarbeitete Prüferinformation mitgeteilt werden sollten.

Im allgemeinen ist der Sponsor dafür verantwortlich, sicherzustellen, daß der / die Prüfer mit aktuellen Prüferinformationen versorgt wird / werden. Die Prüfer sind dafür verantwortlich, die aktuelle Prüferinformation an die zuständigen IRBs / unabhängigen Ethik-Kommissionen weiterzuleiten. Falls bei einer klinischen Prüfung der Prüfer zugleich als Sponsor fungiert, sollte er erkunden, ob eine Prüferinformation vom Hersteller erhältlich ist. Sofern das Prüfpräparat vom Sponsor-Prüfer bereitgestellt wird, sollte er dem an der klinischen Prüfung beteiligten Personal die notwendigen Informationen zur Verfügung stellen. Ist die Erstellung einer formellen Prüferinformation nicht praktikabel, sollte der Sponsor-Prüfer als Ersatz einen ausführlichen Abschnitt mit Hintergrundinformationen in den Prüfplan aufnehmen, der zumindest die in dieser Leitlinie beschriebenen Informationen in aktueller Form enthält.

7.2  Allgemeine Überlegungen

Die Prüferinformation sollte folgendes enthalten:

7.2.1 Titelseite  Hier sollten der Name der Sponsors, die Kennzeichnung aller Prüfpräparate (d. h. Forschungsnummer, chemische Bezeichnung oder zugelassener generischer Name sowie Handelsname(n), sofern gesetzlich zulässig und vom Sponsor gewünscht) sowie das Freigabedatum stehen. Außerdem wird empfohlen, eine Versionsnummer sowie einen Verweis auf Nummer und Datum der vorhergehenden Version anzugeben. In Anhang 1 wird ein Beispiel gezeigt.

7.2.2 Geheimhaltungserklärung

Es kann im Interesse des Sponsors sein, eine Erklärung aufzunehmen, die den Prüfer / Empfänger anweist, die Prüferinformation als vertrauliches Dokument zur alleinigen Information und Verwendung durch den Prüfer und seine an der klinischen Prüfung beteiligten Mitarbeiter sowie durch das IRB / die unabhängige Ethik-Kommission zu behandeln.

7.3  Inhalt der Prüferinformation

Die Prüferinformation sollte die folgenden Abschnitte enthalten, zu denen gegebenenfalls jeweils Literaturhinweise gegeben werden sollten:

7.3.1 Inhaltsverzeichnis

Anhang 2 zeigt ein Beispiel für ein Inhaltsverzeichnis.

7.3.2 Zusammenfassung

Die Prüferinformation sollte eine kurze Zusammenfassung (vorzugsweise nicht länger als zwei Seiten) enthalten, in der die wesentlichen bekannten physikalischen, chemischen, pharmazeutischen, pharmakologischen, toxikologischen, pharmakokinetischen, metabolischen und klinischen Informationen herausgestellt werden, die entsprechend dem Stadium der klinischen Entwicklung des Prüfpräparats von Bedeutung sind.

7.3.3 Einleitung

Es sollte eine kurze Einleitung gegeben werden, in der die chemische Bezeichnung des Prüfpräparats (sowie die generische(n) Bezeichnung(en) und Handelsname(n), falls zugelassen), alle wirksamenBestandteile, die pharmakologische Stoffklasse sowie seine erwartete Position innerhalb dieser Klasse (z. B. Vorteile), die Begründung für die Forschungsaktivitäten mit dem / den Prüfpräparat(en) sowie das / die erwartete(n) prophylaktische(n), therapeutische(n) oder diagnostische(n) Indikationen genannt werden. Schließlich sollte die Einleitung den allgemeinen Ansatz beschreiben, der bei der Erforschung des Prüfpräparats zur Anwendung kommen soll.

7.3.4 Physikalische, chemische und pharmazeutische Eigenschaften und Darreichungsform

Alle Bestandteile des Prüfpräparats (einschließlich der chemischen und / oder Strukturformel(n)) sollten beschrieben und die relevanten physikalischen, chemischen und pharmazeutischen Eigenschaften sollten kurz zusammengefaßt werden. Um im Verlauf der klinischen Prüfung geeignete Sicherheitsmaßnahmen ergreifen zu können, sollte eine Beschreibung der verwendeten Darreichungsformen einschließlich der Trägersubstanzen gegeben und, wenn klinisch bedeutsam, begründet werden. Außerdem sollten Anweisungen zur Lagerung und Handhabung der Darreichungsformen gegeben werden. Alle strukturellen Ähnlichkeiten mit anderen bekannten chemischen Verbindungen sollten erwähnt werden.

7.3.5 Präklinische Studien

Einleitung:

Die Ergebnisse aller relevanten präklinischen Studien zu Pharmakologie, Toxikologie, Pharmakokinetik und Metabolismus des Prüfpräparats sollten in Form einer Zusammenfassung dargestellt werden. Die Zusammenfassung sollte die verwendeten Methoden und die Ergebnisse darstellen und die Bedeutung der Beobachtungen in bezug auf die zu untersuchenden therapeutischen und möglichen ungünstigen und unerwünschten Wirkungen am Menschen diskutieren.

Die zur Verfügung gestellten Informationen können gegebenenfalls folgende Gesichtspunkte abdecken (soweit bekannt / verfügbar):

  • Untersuchte Tierarten
  • Anzahl und Geschlecht der Tiere in jeder Gruppe
  • Dosierungseinheit (z. B., Milligramm / Kilogramm [mg / kg])
  • Dosierungsintervall
  • Art der Anwendung
  • Dauer der Verabreichung
  • Informationen über die systemische Verteilung
  • Dauer der Nachbeobachtung nach der Verabreichung
  • Ergebnisse, einschließlich folgender Aspekte:
    • Art und Häufigkeit pharmakologischer oder toxischer Wirkungen
    • Schweregrad oder Intensität pharmakologischer oder toxischer Wirkungen
    • Zeit bis zum Einsetzen von Wirkungen
    • Reversibilität der Wirkungen
    • Dauer der Wirkungen
    • Dosis-Wirkungs-Beziehung

Soweit wie möglich sollten Tabellen / Auflistungen zum Zwecke einer übersichtlicheren Darstellung verwendet werden.

In den folgenden Abschnitten sollten die wichtigsten Ergebnisse der Studien diskutiert werden, einschließlich der Dosisabhängigkeit beobachteter Wirkungen, der Bedeutung für den Menschen und von Gesichtspunkten, die am Menschen untersucht werden müssen. Wenn möglich, sollten die wirksamen und nicht toxischen Dosierungen, die an derselben Tierart gewonnen wurden, miteinander verglichen werden (d. h. der therapeutische Index sollte diskutiert werden). Die Bedeutung dieser Informationen hinsichtlich der am Menschen geplanten Dosierung sollte angesprochen werden. Soweit möglich, sollten Vergleiche nicht auf der Basis von [mg / kg], sondern auf der Basis von Blut- / Gewebespiegeln durchgeführt werden.

a) Präklinische Pharmakologie

Es sollte eine Zusammenfassung der pharmakologischen Gesichtspunkte des Prüfpräparats und gegebenenfalls seiner wesentlichen, in Tierversuchen gefundenen Metaboliten vorhanden sein. In diese Zusammenfassung sollten Studien aufgenommen werden, die dazu dienen, die potentielle therapeutische Wirksamkeit (z. B. Wirksamkeitsmodelle, Rezeptorbindung und Spezifität) und die Sicherheit zu bewerten (z. B. spezielle Studien zur Bewertung der pharmakologischen Wirkungen, die neben der / den beabsichtigten therapeutischen Wirkung(en) auftreten).

(b) Pharmakokinetik und Metabolismus des Präparats bei Tieren

Es sollte eine Zusammenfassung der Pharmakokinetik und biologischen Umwandlung sowie der Ausscheidung des Prüfpräparats bei allen untersuchten Tierarten enthalten sein. Die Diskussion der Ergebnisse sollte die Absorption und die lokale und systemische Verfügbarkeit der Prüfsubstanz und ihrer Metaboliten und deren Beziehung zu pharmakologischen und toxikologischen Ergebnissen beim Tier umfassen. (c) Toxikologie

Es sollte eine Zusammenfassung der toxikologischen Wirkungen, die bei relevanten Prüfungen an unterschiedlichen Tierarten gefunden wurden, unter den folgenden Überschriften - soweit sinnvoll - erstellt werden:

  • Einmalige Verabreichung
  • Wiederholte Verabreichung
  • Kanzerogenität
  • Spezielle Untersuchungen (z. B. Auslösung von Irritationen und Sensibilisierung)
  • Reproduktionstoxizität
  • Genotoxizität (Mutagenität)

7.3.6 Wirkungen am Menschen

Einleitung:

Sie sollte eine umfassende Diskussion der bekannten Wirkungen des / der Prüfpräparate(s) am Menschen enthalten, einschließlich Informationen über Pharmakokinetik, Metabolismus, Pharmakodynamik, Dosiswirkung, Sicherheit, Wirksamkeit und andere pharmakologische Wirkungen. Soweit möglich, sollte ein Überblick über alle abgeschlossenen klinischen Prüfungen gegeben werden. Ebenso sollten Informationen über Ergebnisse gegeben werden, die durch die Verwendung des Prüfpräparats außerhalb klinischer Prüfungen gewonnen wurden, z. B. Erfahrungen mmit dem Handelspräparat

(a) Pharmakokinetik und Metabolismus am Menschen

  • Eine Zusammenfassung der Daten zur Pharmakokinetik des / der Prüfpräparate(s) sollte einschließlich folgender Gesichtspunkte – sofern verfügbar – gegeben werden:
  • Pharmakokinetik (einschließlich Stoffwechsel, soweit zutreffend, undAbsorption, Plasmaproteinbindung, Verteilung und Elimination).
  • Bioverfügbarkeit des Prüfpräparats (absolut, soweit möglich, und / oder relativ) unter Verwendung einer Referenzdarreichungsform.
  • Populationsuntergruppen (z. B. Geschlecht, Alter, beeinträchtigte Organfunktion).
  • Wechselwirkungen (z. B. Wechselwirkungen mit anderen Präparaten und Nahrungsmitteln).
  • Weitere pharmakokinetische Daten (z. B. Ergebnisse von Populationsstudien, die innerhalb einer oder mehrerer klinischer Prüfungen durchgeführt wurden.)

(b) Sicherheit und Wirksamkeit

Es sollte eine Zusammenfassung der Daten zur Sicherheit, Pharmakodynamik, Wirksamkeit und Dosis-Wirkungsbeziehung des Prüfpräparats (einschließlich Metaboliten, wo möglich) gegeben werden, die aus früheren klinischen Prüfungen an Probanden und / oder Patienten gewonnen wurden. Die Tragweite dieser Informationen sollte diskutiert werden. Falls bereits mehrere klinische Prüfungen abgeschlossen wurde, lassen sich die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit u. U. übersichtlich darstellen, wenn man sie – aufgegliedert nach Indikationen und Untergruppen – zusammenfaßt. Tabellarische Zusammenfassungen der unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus allen klinischen Prüfungen (einschließlich aller geprüften Indikationen) wären nützlich. Wichtige Unterschiede in den Nebenwirkungsmustern / - häufigkeiten zwischen Indikationen oder Untergruppen sollten diskutiert werden.

Die Prüferinformation sollte eine Beschreibung der auf der Grundlage früherer Erfahrungen mit dem Prüfpräparat und verwandten Produkten zu erwartenden möglichen Risiken und unerwünschten Arzneimittelwirkungen liefern. Weiterhin sollten Vorsichtsmaßnahmen oder spezielle Überwachungsmaßnahmen beschrieben werden, die beim Gebrauch des Prüfpräparats in der klinischen Forschung zu beachten sind.

(c) Erfahrungen mit dem Handelspräparat

In der Prüferinformation sollten die Länder genannt werden, in denen das Prüfpräparat in Verkehr gebracht oder zugelassen wurde. Alle wesentlichen Informationen, die sich beim Gebrauch nach dem Inverkehrbringen des Präparats ergeben haben (z. B. Darreichungsformen, Dosierungen, Arten der Anwendung und unerwünschte Arzneimittelwirkungen) sollten zusammengefaßt werden. Weiterhin sollten in der Prüferinformation die Länder aufgeführt werden, in denen das Prüfpräparat keine Marktzulassung / Registrierung erhielt oder wo es vom Markt genommen wurde / die Zulassung verlor.

7.3.7 Zusammenfassung der Daten und Anleitungen für den Prüfer

In diesem Abschnitt sollten die präklinischen und klinischen Daten umfassend diskutiert und die aus verschiedenen Quellen stammenden Informationen zu unterschiedlichen Gesichtspunkten des Prüfpräparats –soweit möglich – zusammengefaßt werden. Auf diese Art und Weise kann dem Prüfer eine optimale Interpretation der verfügbaren Daten zusammen mit einer Bewertung dieser Daten und deren Auswirkungen auf klinische Prüfungen zur Verfügung gestellt werden. Sofern sinnvoll, sollten Veröffentlichungen zu verwandten Produkten diskutiert werden. Dies könnte dazu beitragen, daß der Prüfer unerwünschte Arzneimttelwirkungen oder andere Probleme bei klinischen Prüfungen im voraus einkalkuliert.

 

Das übergreifende Ziel dieses Abschnittes ist es, dem Prüfer ein klares Bild über mögliche Risiken und unerwünschte Arzneimittelwirkungen und über spezielle Untersuchungen, Beobachtungen und Vorsichtsmaßnahmen zu geben, die bei einer klinischen Prüfung notwendig sein können. Dieses Wissen sollte auf die verfügbaren physikalischen, chemischen, pharmazeutischen, pharmakologischen, toxikologischen und klinischen Informationen zum / zu den Prüfpräparat(en) gestützt sein. Weiterhin sollte der klinische Prüfer angeleitet werden, eine mögliche Überdosierung und unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu erkennen und zu behandeln, beruhend auf bisherigen Erfahrungen am Menschen und der Pharmakologie des Prüfpräparats zurückgegriffen wird.

 

7.4  ANHANG 1: TITELSEITE (Beispiel)

 

NAME DES SPONSORS  

Produkt:

Forschungsnummer:

Bezeichnungen: Chemisch, generisch (falls registriert)  

                            Handelsnamen (falls gesetzlich zulässig und vom Sponsor gewünscht)  

 

PRÜFERINFORMATION  

Versionsnummer:

Datum der Freigabe:  

Ersetzt Versionsnummer:

Datum:

7.5  ANHANG 2: INHALTSVERZEICHNIS EINER PRÜFERINFORMATION (Beispiel)

 

-Vertraulichkeitserklärung (wahlweise) 

-Unterschriftenseite (wahlweise)

1 Inhaltsverzeichnis  

2 Zusammenfassung 

3 Einleitung

4 Physikalische, chemische und pharmazeutische Eigenschaften und Darreichungsform

5 Präklinische Studien  

5.1 Präklinische Pharmakologie 

5.2 Pharmakokinetik und Metabolismus beim Tier

5.3 Toxikologie 

6 Wirkungen am Menschen

6.1 Pharmakokinetik und Metabolismus am Menschen

6.2 Unbedenklichkeit und Wirksamkeit 

6.3 Erfahrungen mit dem Handelspräparat

7 Zusammenfassung der Daten und Anleitung für Prüfer

Hinweis: Verweise auf

1. Veröffentlichungen

 2. Berichte

 

Diese Literaturangaben sollten am Ende jedes Kapitels aufgeführt werden.

Anhänge, sofern vorhanden

 

 

 

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