Behandlung von Entzündungen beim polyzystischen Ovarialsyndrom zur Verbesserung der Ovarialfunktionsstörung (TIN-PCOS-AOD)

PCOS ist gekennzeichnet durch Hyperandrogenismus, ovarielle Dysfunktion und polyzystische Ovarialmorphologie. Fettleibigkeit und IR sind gemeinsame Merkmale von PCOS. Unter dem gegenwärtigen Modell der Pathophysiologie von PCOS ist die kompensatorische Hyperinsulinämie von IR der primäre Treiber von Hyperandrogenismus. Dieses Konzept entstand aus der Querschnittsbeobachtung, dass Insulin bei adipösen Frauen mit PCOS positiv mit Androgenen korreliert, und wird durch Berichte über eine erhöhte Androgenproduktion von Thekazellen gestützt, die von adipösen Frauen mit PCOS nach einer Insulinexposition in vitro4 und einem Anstieg der Zirkulation gewonnen wurden Androgene bei Frauen mit PCOS nach Insulininfusion in vivo. Diese in-vitro-in-vivo-Antworten wurden jedoch mit supraphysiologischen Insulinkonzentrationen hervorgerufen. Physiologische Insulininfusion hingegen erhöht den Androgenspiegel bei PCOS nicht. Das aktuelle Modell erklärt auch nicht die Ursache von Hyperandrogenismus und ovarieller Dysfunktion bei den 30-50 % der Frauen mit PCOS, die schlank sind und denen IR fehlt. Daher trägt ein anderer Faktor zu diesen Anomalien bei PCOS bei.

Die Forscher haben gezeigt, dass die Einnahme von Glukose und gesättigten Fettsäuren bei schlanken Frauen mit PCOS, denen übermäßige abdominale Adipositas fehlt, eine Entzündungsreaktion von zirkulierenden MNC hervorruft. Das Kennzeichen dieser Reaktion ist eine erhöhte Aktivierung von NFĸB, dem kardinalen Entzündungssignal. Diese Ergebnisse veranschaulichen die getrennte und diskrete Rolle von MNC bei der Manifestation von Entzündungen bei PCOS und dass MNC ein hervorragendes Modell zur Beurteilung systemischer Entzündungen bei PCOS sind.

Die Forscher haben auch gezeigt, dass bei PCOS eine Verbindung zwischen molekularen Entzündungsmarkern von MNC und zirkulierenden Androgenen besteht. Die chronische Unterdrückung der ovariellen Androgenproduktion verbessert die Entzündung bei schlanken Frauen mit PCOS nicht. Die In-vitro-Exposition von ovariellen Thekazellen gegenüber proinflammatorischen Stimuli reguliert jedoch CYP17, das androgenproduzierende Enzym, hoch und erhöht Testosteron.

Salsalat ist ein kostengünstiges, sicheres, gut verträgliches und gut bekanntes entzündungshemmendes Mittel, das die NFĸB-Aktivierung hemmt, wenn es in höheren Dosen verwendet wird. Die zum Erreichen eines Salicylatspiegels im oberen therapeutischen Bereich erforderliche Salsalatdosis ist abhängig von der Körpermasse. Dies wird bei schlanken Personen mit 3,0 g/Tag als Höchstdosis erreicht, die in der Packungsbeilage von Salsalat empfohlen wird. Personen im fettleibigen Bereich (30–40 kg/m2) benötigen > 3,0 g/Tag, um das gleiche Ziel zu erreichen. Es wurde auch gezeigt, dass Salsalat und andere Salicylate die IR verringern. Die Fähigkeit von Salsalat, die IR zu verringern, wäre jedoch nicht erforderlich, wenn die vorteilhafte entzündungshemmende Wirkung von Salsalat zur Verringerung von Hyperandrogenismus auf die Eierstöcke wirkt. Tatsächlich haben wir gezeigt, dass Salsalat bei mageren, insulinempfindlichen Frauen mit PCOS die HCG-stimulierte ovarielle Androgensekretion um 44 % reduziert und den basalen Testosteronspiegel normalisiert. Studien, die von den Forschern in MNC durchgeführt wurden, bestätigen auch die Fähigkeit von Salsalat, die NFĸB-Aktivierung zu unterdrücken. Zusammen bestätigen diese Beobachtungen die Verwendung dieser Messungen als Endpunkte zur Bewertung der Wirkungen von Salsalat zur Untersuchung der Pathophysiologie von PCOS.

Salsalat erhöht das zirkulierende Insulin aufgrund seiner Fähigkeit, die Insulinclearance aus der Leber zu verringern, was die Beurteilung der Insulinsensitivität aus hyperinsulinämischen-euglykämischen Clamp-Studien nach der Behandlung verfälscht. Die Durchführung einer neuartigen minimalen modellbasierten Analyse aus einem Insulin-modifizierten häufig entnommenen intravenösen Glukosetoleranztest (FS-IVGTT) kann diesen Störfaktor ansprechen. Mit diesem Ansatz kann die hepatische und extrahepatische Insulinclearance vor und nach der Behandlung mit Salsalat geschätzt werden, um Messungen der Insulinsensitivität zu erhalten, die die durch Salsalat induzierte Veränderung der Insulinclearance berücksichtigen.

In diesem Zusammenhang dreht sich die Begründung für die vorgeschlagene Studie um das Konzept, dass bei PCOS eine Entzündung unabhängig von übermäßiger Adipositas oder IR zur ovariellen Dysfunktion beiträgt und auch die Insulinsensitivität verbessern kann, wenn IR vorhanden ist. Die Forscher werden eine 12-wöchige randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie durchführen, um den Zusammenhang zwischen Entzündung und ovarieller Androgensekretion bei PCOS ohne Zusammenhang mit IR zu testen. Wenn diese Studie der Pathophysiologie positive Wirkungen zeigt, wird dies den Weg für die Entwicklung neuartiger Therapien für die Ovarialfunktionsstörung bei PCOS ebnen.

Das Hauptziel dieses Vorschlags ist die Bewertung der Fähigkeit von Salsalat, die ovarielle Androgensekretion zu reduzieren, den Eisprung auszulösen und die lipidstimulierte Entzündung unabhängig von der Körperzusammensetzung und IR bei Frauen mit PCOS zu verringern; und um auch die Insulinsensitivität bei IR-Frauen mit PCOS zu verbessern. Die Auswirkungen von Salsalat werden anhand der folgenden Ziele bewertet:

Spezifisches Ziel 1. Es sollten die Wirkungen der Verabreichung von Salsalat auf die Fähigkeit der Eierstöcke, Androgene zu sezernieren, die Menstruationsfunktion und die Insulinsensitivität bei PCOS untersucht werden.

Die Hypothese für dieses Ziel ist, dass die Behandlung mit Salsalat die HCG-stimulierte ovarielle Androgensekretion verringert und den Eisprung bei Frauen mit PCOS unabhängig von der Körperzusammensetzung oder dem IR-Status induziert; und kann auch die Insulinsensitivität bei IR-Frauen mit PCOS verbessern. Die Forscher werden diese Hypothese in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie testen. Die ovarielle Androgenreaktion auf die HCG-Verabreichung wird bei Frauen mit PCOS (15 mager mit IR, 15 mager ohne IR und 15 fettleibig) vor und nach der Verabreichung einer therapeutischen Salsalatdosis für ~ 12 Wochen im Vergleich zu Frauen mit PCOS, die Placebo für ~ erhalten, bewertet 12 Wochen (15 mager mit IR, 15 mager ohne IR und 15 fettleibig). Die Überwachung des Eisprungs und die Beurteilung der Insulinsensitivität während des FS-IVGTT werden vor und nach der Verabreichung von Salsalat oder Placebo durchgeführt. Es wird erwartet, dass Salsalat im Vergleich zu Placebo die HCG-stimulierte ovarielle Androgensekretion reduziert und den Eisprung unabhängig von der Körperzusammensetzung oder dem IR-Status auslöst. Es wird auch erwartet, dass Salsalat die Insulinsensitivität bei IR-Frauen mit PCOS im Vergleich zu Placebo erhöht.

Spezifisches Ziel 2. Untersuchung der Wirkung der Salsalatverabreichung auf die Entzündungsreaktion mononukleärer Zellen, die durch Lipidaufnahme bei PCOS induziert wird.

Die Hypothese für dieses Ziel ist, dass die Verabreichung von Salsalat die Entzündungssignaltransduktion und die Zytokinproduktion in MNC nach der Lipidaufnahme bei Frauen mit PCOS unabhängig von der Körperzusammensetzung oder dem IR-Status herunterreguliert. Die Forscher werden diese Hypothese anhand des in Ziel 1 beschriebenen Studiendesigns testen. Die entzündliche Reaktion von MNC auf einen Creme-Challenge-Test wird bei Frauen mit PCOS vor und nach der Behandlung mit Salsalat bewertet. Es wird erwartet, dass die lipidinduzierte Entzündung im Vergleich zu Placebo mit der Verwendung von Salsalat unabhängig von der Körperzusammensetzung oder dem IR-Status abnimmt.