Spender-Th2-Zellen zur Verhinderung der Graft-versus-Host-Krankheit bei Knochenmarktransplantationen

Die allogene Transplantation peripherer Blutstammzellen (PBSCT) ist hauptsächlich durch die Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) eingeschränkt. In Mausmodellen haben wir gezeigt, dass Spender-CD4+-T-Zellen des Th1-Zytokin-Phänotyps (definiert durch ihre Sekretion von IL-2 und IFN-gamma) GVHD vermitteln. Im Gegensatz dazu erzeugen Spender-CD4+-T-Zellen des Th2-Phänotyps (definiert durch ihre Sekretion von IL-4, IL-5 und IL-10) keine GVHD und heben Th-1-vermittelte GVHD auf. Wichtig ist, dass wir gezeigt haben, dass die Anreicherung von murinen Allotransplantaten mit Th2-Zellen die GVHD reduziert, ohne die Fähigkeit von Spender-T-Zellen zu beeinträchtigen, eine Transplantatabstoßung zu verhindern. Diese Studien weisen darauf hin, dass die Verabreichung von Th2-Zellen nach einer allogenen Transplantation eine Strategie darstellt, um eine Allotransplantation mit reduzierter GVHD zu erreichen.

Zusätzlich zu GVHD wurde die allogene PBSCT durch die mit herkömmlichen myeloablativen präparativen Therapien verbundene Toxizität eingeschränkt. Solche Therapien, die typischerweise eine Ganzkörperbestrahlung (TBI) und eine Hochdosis-Chemotherapie verwenden, wurden einst als wesentlich für die Verhinderung einer Transplantatabstoßung angesehen. Jüngste klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass nicht-myeloablative Dosen einer auf Fludarabin basierenden Chemotherapie zu einer Allotransplantation führen können. In murinen Modellen haben wir gezeigt, dass eine durch die Kombination von Fludarabin und Cytoxan induzierte schwere T-Zell-Depletion des Wirts sogar eine Abstoßung von vollständig MHC-fehlgepaarten Marktransplantaten verhindern kann. Obwohl nicht-myeloablative Regime die mit dem Regime verbundene Toxizität verringern können, wurden solche Transplantationen mit einer 30- bis 40-prozentigen Inzidenz schwerer akuter GVHD in Verbindung gebracht, was ähnlich ist wie die bei myeloablativen Regimen beobachteten Raten. Da nicht-myeloablative Regime mit einer reduzierten therapiebezogenen Toxizität verbunden zu sein scheinen, haben wir uns entschieden, diese Phase-I-Studie an Th2-Zellen im Rahmen eines immunablativen (nicht-myeloablativen) präparativen Regimes durchzuführen.

Patienten mit Leukämie in klinischer Remission und Patienten mit refraktärer lymphatischer Malignität sind Kandidaten für dieses HLA-angepasste allogene PBSCT-Protokoll. Die Patienten erhalten ein neuartiges Induktionsregime (Fludarabin und EPOCH) und ein präparatives Transplantationsregime (Fludarabin und Cytoxan), das darauf ausgelegt ist, die Immun-T-Zellen des Wirts, die eine Transplantatabstoßung vermitteln können, maximal zu depletieren. Nach Einleitung und präparativer Chemotherapie erhalten die Patienten ein unmanipuliertes, G-CSF-mobilisiertes PBSC-Transplantat. Bei den ersten sechs Patienten, die dieses Transplantationsverfahren am NCI erhielten, wurde eine Transplantatabstoßung erfolgreich verhindert (100 % Spender-Chimärismus bis zum 30. Tag nach der Transplantation). Wichtig ist, dass GVHD bei allen sechs Patienten beobachtet wurde, wobei drei der sechs Patienten eine schwere GVHD (Grad III) entwickelten. Angesichts der Tatsache, dass dieses Schema erfolgreich eine Transplantation des Spenders erreicht und mit einer signifikanten GVHD assoziiert ist, stellt dieses Transplantationsschema ein hervorragendes klinisches Umfeld für die Bewertung von Th2-Zellen dar.

Unter Verwendung dieses nicht-myeloablativen allogenen PBSCT-Ansatzes werden wir eine Phase-I-Studie durchführen, um die Sicherheit und Durchführbarkeit der Verabreichung von Spender-Th2-Zellen am Tag 1 nach der Transplantation zu bewerten. Vor der Transplantation werden Spender-CD4+-T-Zellen in vitro unter Kulturbedingungen stimuliert, die die Erzeugung von Spender-CD4-Zellen mit Th2-Zytokinprofil unterstützen. Wenn diese Phase-I-Studie zeigt, dass die Verabreichung von Th2-Zellen sicher und durchführbar ist, wird eine Phase-III-Studie durchgeführt, um zu bewerten, ob die Verabreichung von Th2-Zellen das Auftreten und den Schweregrad von GVHD verringert. Die erfolgreiche Umsetzung dieser Th2-Strategie wird die mit der allogenen PBSCT verbundene Morbidität und Mortalität erheblich reduzieren und kann auch einen Ansatz zur Stammzelltransplantation bei Patienten darstellen, denen ein HLA-passender Spender fehlt.