Wirksamkeit des Prüfmedikaments Campath-1H bei der Verhinderung der Abstoßung transplantierter Nieren

In diesem Protokoll wird ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der als Campath-1H bekannt ist, auf seine Fähigkeit getestet, einen Zustand dauerhafter Allotransplantat-Akzeptanz oder -Toleranz zu induzieren, wenn er in Kombination mit einer kurzen Behandlung mit dem immunsuppressiven Medikament Deoxyspergualin (DSG) zum Zeitpunkt der menschlichen Nieren verabreicht wird Allotransplantation. Campath-1H ist spezifisch für das gemeinsame Lymphozyten- und Monozyten-Antigen CD52. Seine Verabreichung depletiert vorübergehend reife Lymphozyten und einige Monozyten, ohne Neutrophile oder hämatopoetische Stammzellen zu verändern. Deoxyspergualin hemmt den Rel-B/NFkB-Signalweg und verhindert so die Aktivierung von Monozyten und Makrophagen. Umfangreiche vorläufige Daten wurden beim Menschen unter Verwendung von Campath-1H und seinen nicht humanisierten Vorgängern gesammelt. Zusätzlich wurden Daten unter Verwendung eines ähnlichen Abbauschemas mit und ohne DSG bei nichtmenschlichen Primaten generiert. Sowohl die Daten von Menschen als auch von nichtmenschlichen Primaten deuten darauf hin, dass eine tiefgreifende Depletion reifer mononukleärer Zellen ein Zeitfenster schafft, in dem fremdes Gewebe transplantiert werden kann, ohne dass eine zusätzliche Immunsuppression erforderlich ist. Regulatorische Ereignisse, die während der Repopulation reifer Zellen in Gegenwart von allotransplantiertem Gewebe auftreten, haben einen Zustand geschaffen, in dem das Transplantat möglicherweise nicht abgestoßen wird, selbst wenn keine chronische Immunsuppression vorliegt.

Empfänger lebender oder toter Spendernieren werden vor der Transplantation mit einer Dosis Campath-1H behandelt, um sicherzustellen, dass zum Zeitpunkt der Reperfusion des Transplantats eine periphere Depletion erreicht wird. Am ersten, dritten und fünften Tag nach der Transplantation werden drei aufeinanderfolgende Dosen von Campath-1H verabreicht, um Passagierspender-Leukozyten und verbleibende Empfängerzellen, die sich als Reaktion auf das Allotransplantat mobilisieren, zu depletieren. Darüber hinaus werden die Patienten ab Tag 12 mit DSG 4 mg/kg/d x 1 und dann 2,5 mg/kg/d für weitere 13 Tage behandelt. Diese Studie erweitert Pilotstudien am NIH mit 17 Patienten, bei denen Campath sowohl vor als auch nach der Transplantation mit und ohne DSG verabreicht wurde. In diesen Studien trat eine hervorragende periphere Depletion nach nur einer Dosis von Campath auf, obwohl eine zentrale Depletion eine zusätzliche Dosis erforderte. Somit kann das Ziel der Depletion vor der Reperfusion mit einer einzigen präoperativen Dosis erreicht werden, aber eine gründliche Depletion erfordert eine zusätzliche postoperative Dosierung. Ein dauerhaftes abstoßungsfreies Überleben wurde ohne die Hinzufügung einer gewissen, wenn auch reduzierten Immunsuppression nicht erreicht. Es wird angenommen, dass dies auf restliche postoperative Monozyten zurückzuführen ist, die das Allotransplantat infiltriert haben und eine geringfügige reversible Allotransplantat-Dysfunktion verursacht haben. Das derzeitige Dosierungsschema mit DSG ist daher darauf ausgelegt, sowohl eine präoperative Depletion als auch eine gründlichere postoperative Eliminierung von Spender- und Empfängerzellen zu erreichen, die sich als Ergebnis einer Reperfusion mobilisieren, kombiniert mit einer Therapie, die darauf abzielt, die Aktivierung von Monozyten zu verhindern, die der Depletion entgehen. Der Zeitpunkt des DSG soll der peripheren Repopulation von Monozyten entsprechen, die bei früheren Patienten beobachtet wurde.

Die Patienten werden in der Zeit nach der Transplantation engmaschig auf Anzeichen einer schädlichen Immunantwort auf das Allotransplantat überwacht. Bei den früheren Patienten mit Transplantat-gerichteter Immunität ging der Transplantat-Dysfunktion ein Anstieg der aktivierten Monozyten im peripheren Blut und eine verstärkte Transkription des Zytokins Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-a) im Allotransplantat voraus. Dieses Syndrom war gegenüber der Behandlung mit dem TNF-a-Sequestriermittel Infliximab resistent und es wird nun angenommen, dass es eine umfassendere, auf Monozyten gerichtete Therapie erfordert. Wenn die Patienten Fortschritte machen und eine Funktionsstörung des Transplantats auftritt, werden die Patienten mit Methylprednisolon behandelt und erhalten zusätzlich eine Immunsuppression mit Sirolimus als vorherrschendem Immunsuppressivum. Dieses Manöver war in allen Fällen erfolgreich bei der Rückkehr des Allotransplantats zu seiner normalen Funktion. Sirolimus wurde ausgewählt, da es nicht durch Beeinträchtigung der spezifischen T-Zell-Rezeptorfunktion wirkt und somit während der Zellrepopulation eine immunsuppressive Abdeckung bietet, ohne die antigenspezifischen T-Zell-Ereignisse zu beeinträchtigen, die für die Toleranzinduktion wichtig sind. Klinische Daten von nichtmenschlichen Primaten und Menschen unterstützen beide Ansätze.

Neben der Bewertung des Transplantat- und Patientenergebnisses nach der Transplantation wird dieses Protokoll auch die Funktion des Immunsystems und die Zusammensetzung des T-Zell-Repertoires nach der Verabreichung von Campath-1H und DSG sowie während der Erholung des Immunsystems nach der Transplantation charakterisieren und bewerten.