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Screening-Studie zu Hämochromatose und Eisenüberladung (HEIRS)

13. April 2016 aktualisiert von: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Bestimmung der Prävalenz, genetischen und umweltbedingten Determinanten und potenziellen klinischen, persönlichen und gesellschaftlichen Auswirkungen von Eisenüberladung und hereditärer Hämochromatose in einer multizentrischen, multiethnischen Stichprobe von 100.000 Erwachsenen in der Grundversorgung. Die Studie wird von der Abteilung für Epidemiologie und klinische Anwendungen des NHLBI, der Abteilung für Blutkrankheiten und Ressourcen des NHLBI und dem Forschungsprogramm für ethische, rechtliche und soziale Auswirkungen (ELSI) des NHGRI durchgeführt.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Detaillierte Beschreibung

HINTERGRUND:

Erbliche Eisenüberladung oder Hämochromatose ist eine häufige Erbkrankheit bei Kaukasiern mit einer geschätzten Prävalenz von 0,25-0,50 Prozent, obwohl viele fälschlicherweise glauben, dass es ziemlich selten ist. Die Krankheit beginnt heimtückisch, und viele oder sogar die meisten Personen, bei denen diese Störung diagnostiziert wurde, werden erst identifiziert, wenn eine fortgeschrittene Organschädigung vorliegt. In Ermangelung einer Anämie, die durch Gewebeschäden durch Eisen in späten Stadien der Krankheit verursacht werden kann, ist es jedoch relativ einfach, die Störung zu behandeln, indem das überschüssige Eisen durch wiederholte Aderlassentfernung entfernt wird. Es gibt Hinweise darauf, dass eine frühzeitige Diagnose und Behandlung Krankheitsmanifestationen verhindern und eine normale Lebenserwartung ermöglichen kann Hämochromatose. Über die Penetranz und Expression dieser Allele, einschließlich ihrer Relevanz für das gesamte Spektrum klinischer Erkrankungen, bleibt noch viel zu lernen. Bis heute scheinen die HFE-Allele hauptsächlich in Populationen kaukasischer Abstammung überwiegend mit Krankheiten assoziiert zu sein. Während 80-90 Prozent der kaukasischen Hämochromatose-Patienten HFE-Anomalien aufweisen, gibt es Hetero- und Homozygote, die keine Anzeichen einer Krankheit zeigen oder eine Krankheit in unterschiedlichem Alter und mit unterschiedlichen Ergebnissen manifestieren, was auf das Vorhandensein anderer genetischer oder umweltbedingter Faktoren hindeutet. Ebenso haben nicht alle Hämochromatose-Patienten HFE-Anomalien. Andere Gene, die noch entdeckt werden müssen, sind wahrscheinlich auch in nicht-kaukasischen Populationen an der Pathogenese von Eisenüberladung und familiärer Hämochromatose beteiligt. Dieses Projekt soll die genetischen und umweltbedingten Determinanten und Korrelate von Eisenüberladung und hereditärer Hämochromatose in verschiedenen Populationen untersuchen.

Ein Anstieg des Körpereisens kann auf eine erhöhte Resorption (Hämochromatose), eine erhöhte orale Aufnahme von nicht therapeutischem Eisen, eine unnötige Eisentherapie oder mehrere Bluttransfusionen ohne Blutung zurückzuführen sein. Das überschüssige Eisen wird im Körpergewebe abgelagert und kann toxische Werte erreichen, die zu Organschäden führen. Die Toxizität kann die meisten Gewebe und Organe betreffen, insbesondere aber die Leber, was eine Zirrhose verursacht; das endokrine System, das Diabetes, Hypogonadismus und manchmal Hypoparathyreoidismus verursacht; und das Herz, was Arrhythmien und Kardiomyopathie verursacht.

Eisenüberladung und hereditäre Hämochromatose wurden bei nicht-kaukasischen rassischen/ethnischen Gruppen nicht so ausführlich untersucht wie bei Kaukasiern. Die Toxizität von überschüssigem Eisen bei Nicht-Kaukasiern scheint der bei Kaukasiern ähnlich zu sein, aber die Prävalenz von Eisenüberladung ist unbekannt, und obwohl ein genetischer Beitrag zu dieser Überladung vermutet wird, wurde er nicht in allen Gruppen nachgewiesen. Es wurde lange angenommen, dass die Eisenspeicherkrankheit in der Bevölkerung Afrikas südlich der Sahara auf eine erhöhte Eisenaufnahme aus in Eisentöpfen gebrautem Bier zurückzuführen ist, aber neuere Informationen deuten darauf hin, dass diese Ansammlung von Eisen auch eine erbliche Komponente hat. Die Eisenüberladung bei Afrikanern scheint jedoch weder auf HFE-Anomalien noch auf andere Gene in der HLA-Region zurückzuführen zu sein. Bei Afroamerikanern wurde über eine primäre Eisenüberladung berichtet, aber es bleibt abzuklären, ob dies mit HFE oder anderen genetischen Faktoren zusammenhängt. In asiatischen Populationen wurde über Eisenüberladung berichtet, aber die Häufigkeit und die genetischen Beiträge (falls vorhanden) sind nicht bekannt. In einigen Studien, in denen HFE-Varianten bei Nicht-Kaukasiern gefunden wurden, deuteten zusätzliche Gentests darauf hin, dass eine Beimischung von Kaukasiern beteiligt gewesen sein könnte. Hispano-Amerikaner scheinen eine ähnliche Häufigkeit von Eisenüberladung zu haben wie nicht-hispanische Kaukasier, obwohl eine weitere Untersuchung der genetischen und umweltbedingten Korrelate gerechtfertigt ist. Es gab fast keine Studie über Eisenüberladung und erbliche Hämochromatose bei indianischen Populationen.

Hämochromatose kann für die Erkennung und Intervention durch Primärversorgung oder bevölkerungsbasierte Screening-Strategien geeignet sein, weil: 1) sie relativ häufig ist; 2) es ist in seinen frühen Stadien asymptomatisch; 3) Screening-Methoden sind zuverlässig; 4) Standard-Diagnoseverfahren sind in Industrieländern weit verbreitet und relativ kostengünstig; 5) es ist leicht behandelbar; und 6) unbehandelt ist die nachfolgende Belastung durch Morbidität und Mortalität erheblich. Die Durchführbarkeit und der Nutzen solcher Programme müssen jedoch noch bewertet werden, da die Prävalenz der Erkrankung und die Faktoren im Zusammenhang mit ihrer phänotypischen Ausprägung (z. B. das optimale Alter für eine zuverlässige Erkennung und wirksame Intervention) unbekannt sind. Andere Fragen, die angesprochen werden müssen, umfassen die öffentliche Akzeptanz von Screening und Tests; Sensitivität und Spezifität der Screening-Methoden, insbesondere bei Nicht-Kaukasiern; optimales Timing und Setting für Screening und Tests; sowie die Vorteile und Kosten und/oder andere Belastungen, die mit dem Screening und Testen verbunden sind.

Ein Hauptziel des Projekts ist es, Informationen zu sammeln, die für die Entwicklung von Empfehlungen für ein mögliches hausärztliches oder bevölkerungsbasiertes Screening auf Hämochromatose erforderlich sind. Die Abschätzung der Belastung durch vermeidbare Krankheiten durch unerkannte Hämochromatose ist eine der wichtigsten dieser Anforderungen. Der Vergleich des relativen Werts und der Akzeptanz von Diagnose und Screening nach Genotyp vs. Phänotyp ist ebenfalls wichtig. Insbesondere müssen Unterschiede nach Rasse/ethnischer Gruppe, Alter und anderen Merkmalen untersucht werden. Einige dieser Probleme, wie z. B. geeignete Schwellenwerte für das Transferrin-Sättigungs-Screening, können während der Planungsphase der vorgeschlagenen Studie gelöst werden, während andere wichtige Forschungsfragen darstellen, die von der Studie selbst angegangen werden müssen.

DESIGN-NARRATIVE:

Die Hämochromatose- und Eisenüberladungs-Screening-Studie ist eine multizentrische epidemiologische Studie zur Prävalenz sowie genetischen und umweltbedingten Determinanten von Eisenüberladung und erblicher Hämochromatose in einer vielfältigen und repräsentativen Stichprobe von Männern und Frauen ab 25 Jahren, die auf der Grundversorgung basieren. Über 101.000 Patienten, die sich routinemäßigen Screenings oder Tests mit Blutabnahme unterzogen, wurden von fünf Field Centers rekrutiert und auf Transferrin-Sättigungswerte untersucht. Auch kosteneffiziente populationsbasierte Strategien für die Rekrutierung wurden in Betracht gezogen. Ein wiederholtes Nüchtern-Transferinsättigungs-Screening in Verbindung mit einem Serum-Ferritin-Assay wurde verwendet, um potenzielle „Fall“-Teilnehmer mit bestätigten erhöhten Transferrin-Sättigungswerten und zufällige „Kontroll“-Teilnehmer mit bestätigten nicht erhöhten Transferrin-Sättigungswerten zu identifizieren.

Um Daten zur Prävalenz genetischer Faktoren in einer Routineversorgungspopulation zu erhalten, wird eine zufällige Untergruppe von etwa 20-40 Prozent der 101.000 Screenees auf bekannte Varianten wie HFE C282Y und H63D im Zusammenhang mit Eisenstoffwechsel und -überladung genotypisiert . Das Panel der zu testenden Genotypen wird den Wissensstand zum Zeitpunkt der Durchführung dieser Phase der Studie widerspiegeln. Insbesondere werden alle neu entdeckten Varianten im Zusammenhang mit Eisenüberladung und Hämochromatose in nicht-kaukasischen Bevölkerungsgruppen, wie z. B. Eisenüberladung bei Afrikanern, aufgenommen. Die Ergebnisse der Genotypisierung wirken sich nicht direkt auf die Auswahl der Fall- und Kontrollteilnehmer aus; Die Fall-/Kontrollauswahl basiert nur auf den Transferrin-Sättigungs-/Serum-Ferritin-Screening-Ergebnissen. Es ist wahrscheinlich, dass viele HFE-Genotyp-positive Personen bestätigte Erhöhungen der Transferrinsättigung aufweisen und daher als Fallteilnehmer mit bestätigter erhöhter Transferrinsättigung ausgewählt werden können. Genotyp-positive Personen mit nicht erhöhten Transferrin-Sättigungswerten, die nicht zufällig als Kontrollen ausgewählt werden, bilden eine dritte Gruppe und werden denselben intensiven Studien unterzogen wie Fälle und Kontrollen. Eine Zufallsstichprobe der Personen, die für die Teilnahme an der Genotypisierungs-Untergruppe rekrutiert werden, wird befragt, um ihr Wissen und ihre Einstellungen zu, ihr Interesse an und ihre Unterstützung für solche Screening-Programme zu ermitteln. Dabei kommen sowohl qualitative als auch quantitative Maßnahmen zum Einsatz. Es werden Anstrengungen unternommen, um die Gründe für die Ablehnung und die damit verbundenen Informationen von denjenigen zu ermitteln, die die Teilnahme ablehnen. Darüber hinaus werden 2.000 Primärversorgungspatienten ausgewählt, um an einer Teilstudie teilzunehmen, in der phänotyp- und genotypbasierte Screening- und Testmethoden verglichen werden.

Nach diesen Transferrin- und zufälligen Untergruppen-Genotypisierungs-Screens wird eine umfassende klinische Untersuchung bei den bestätigten Fallteilnehmern mit erhöhtem Transferrin-Sättigungspotenzial, den genotyppositiven Teilnehmern und den bestätigten nicht erhöhten Kontrollteilnehmern durchgeführt, um die Eisenspeicher zu beurteilen und zwischen primären und sekundären zu unterscheiden Ursachen von Eisenüberladung zu untersuchen und die damit verbundenen hepatischen, endokrinologischen, hämatologischen und kardiovaskulären Krankheitskorrelate und Folgeerscheinungen der Hämochromatose zu untersuchen. Eine ausführliche Familien- und Krankengeschichte wird erhoben. Prüfungsteilnehmer, die zuvor nicht genotypisiert wurden, werden einer Genotypisierung unterzogen, mit einem Panel von Genotypen, wie oben beschrieben, zur Verwendung in Assoziationsanalysen. Die Genotyp-positiven Teilnehmer werden zu ihren Ergebnissen beraten. Die Untersuchung umfasst auch eine erweiterte ELSI-Bewertung von Fragen im Zusammenhang mit genetischem Screening und Tests sowie der Diagnose von Krankheiten. Es werden Daten über die Akzeptanz von Gentests durch die Teilnehmer, ihre Erfahrungen mit dem Screening, ihr Verständnis und die Interpretation ihrer Ergebnisse sowie über die Auswirkungen dieser Informationen auf ihr eigenes Leben sowie das ihrer Familienmitglieder erhoben. Spezifische Komponenten der umfassenden klinischen Untersuchung werden während der Protokollentwicklung festgelegt. Nachfolgende ELSI-Bewertungen werden Themen wie die Auswirkungen des Screening-Programms auf die Beziehungen zu Familienmitgliedern und alle Erfahrungen mit Stigmatisierung und Diskriminierung untersuchen.

Eine Familienstudie, bei der umfassende klinische Untersuchte als Probanden verwendet werden, wird versuchen, modifizierende genetische Varianten im Zusammenhang mit der Expression von Eisenüberladung und erblichen Hämochromatose-Erkrankungen durch Genom-Scanning und Bewertung der Kopplung zu identifizieren. Die Identifizierung neuer genetischer Varianten, insbesondere bei Minderheiten, ist ebenfalls von großem Interesse, aber es ist möglich, dass diese Studie nicht genügend Power dafür hat. Vorgeschlagene Bemühungen zur Verbesserung der Trennschärfe, wie z. B. die Kombination von Daten aus anderen Studien, werden berücksichtigt. Die ELSI-Bewertung der Familienstudie untersucht die Erfahrungen der Familienmitglieder mit dem Screening-Programm, die Auswirkungen dieser Informationen auf ihr Leben und ihre Beziehungen sowie etwaige Erfahrungen mit Stigmatisierung und Diskriminierung.

Es wird ein Aufbewahrungsort für Blutproben eingerichtet, um zusätzliche Studien zu genetischen und umweltbedingten Faktoren im Zusammenhang mit einer Eisenüberladung zu ermöglichen. Dies erfordert eine sorgfältige Beachtung der Einzelheiten der Einverständniserklärung. Für einige spätere Studien können die Proben anonymisiert werden.

Die Studie verfügt über fünf Feldzentren, ein Koordinierungszentrum (das alle erforderlichen Lesezentren wie ein EKG-Lesezentrum untervergeben wird) und ein Zentrallabor (das neue Assays und/oder den genomweiten Scan untervergeben kann).

Studientyp

Beobachtungs

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

25 Jahre bis 100 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Keine Zulassungskriterien

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Ermittler

  • Ronald Acton, University of Alabama at Birmingham
  • Paul Adams, London Health Sciences Centre
  • John Eckfeldt, University of Minnesota
  • Victor Gordeuk, Howard University
  • Emily Harris, Kaiser Foundation Research Institute
  • Christine McLaren, University of California
  • David Reboussin, Wake Forest University

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2000

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. Januar 2006

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. Januar 2006

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

25. Mai 2000

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

25. Mai 2000

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

26. Mai 2000

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

14. April 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

13. April 2016

Zuletzt verifiziert

1. April 2009

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Studiendaten/Dokumente

  1. Einzelner Teilnehmerdatensatz
    Informationskennung: HEIRS
    Informationskommentare: NHLBI bietet über BioLINCC kontrollierten Zugang zu IPD. Der Zugang erfordert eine Registrierung, einen Nachweis der lokalen IRB-Zulassung oder eine Bescheinigung der Befreiung von der IRB-Überprüfung und den Abschluss einer Datennutzungsvereinbarung.
  2. Studienprotokoll
  3. Studienformen
  4. Verfahrenshandbuch

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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