Vergleich verschiedener Chemotherapie-Kombinationsschemata bei der Behandlung von Säuglingen mit akuter lymphoblastischer Leukämie

ZIELE:

• Bestimmen Sie das Ergebnis einer Induktionschemotherapie, gefolgt von einer Konsolidierungs- und Reinduktions-Chemotherapie mit oder ohne Spätintensivierungs-Chemotherapie, gefolgt von einem Erhaltungsregime oder einer allogenen Knochenmarktransplantation bei Säuglingen mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer Leukämie.
• Bestimmen Sie den Wert einer späten Intensivierung zwischen Reinduktion und Erhaltungstherapie bei diesen Patienten.
• Bestimmen Sie den prognostischen Wert von Alter, Immunphänotyp, WBC, Knochenmarkstatus am Tag 15 und MLL-Genumlagerung bei Patienten, die mit diesen Therapien behandelt wurden.

ÜBERBLICK: Dies ist eine teilweise randomisierte, multizentrische Studie. Die Patienten werden nach Risiko stratifiziert (hoch vs. Standard).

Die Patienten erhalten eine Induktionstherapie mit Prednison oral oder intravenös dreimal täglich an den Tagen 1–7; Dexamethason oral oder IV dreimal täglich an den Tagen 8–35; Vincristin IV an den Tagen 8, 16, 22 und 30; Cytarabin i.v. über 30 Minuten an den Tagen 8–21; Daunorubicin IV über 60 Minuten an den Tagen 8 und 9; Asparaginase IV über 1 Stunde oder intramuskulär (IM) an den Tagen 15, 18, 22, 25, 29 und 33; Methotrexat intrathekal (IT) an den Tagen 1 und 29; und Cytarabin IT an Tag 15. Die Patienten erhalten Prednisolon IT in Kombination mit einer beliebigen Dosis einer intrathekalen Chemotherapie. Patienten mit ZNS-Beteiligung erhalten zusätzliche Dosen von Methotrexat IT an den Tagen 8 und 22 und dann wöchentlich nach Tag 29, bis es keinen Hinweis auf eine ZNS-Leukämie gibt.

Nach Erreichen einer vollständigen Remission erhalten die Patienten an den Tagen 1–14 täglich eine MARAM-Chemotherapie, die orales Mercaptopurin umfasst; Methotrexat IV über 24 Stunden an den Tagen 1 und 8; Leucovorin-Calcium oral oder i.v. 36, 42 und 48 Stunden nach Beginn jeder Dosis von oralem Methotrexat; Methotrexat IT an den Tagen 2 und 9; Cytarabin IV über 3 Stunden zweimal täglich an den Tagen 15, 16, 22 und 23; und Asparaginase IV über 1 Stunde oder IM an den Tagen 16 und 23. Die Patienten erhalten Prednisolon IT in Kombination mit einer beliebigen Dosis von intrathekalem Methotrexat.

Mindestens 2 Wochen nach Abschluss der MARAM-Chemotherapie erhalten die Patienten eine OCTADD-Chemotherapie, bestehend aus oralem Dexamethason dreimal täglich an den Tagen 1–21; orales Thioguanin täglich an den Tagen 1–28 und 36–49; Vincristin IV an den Tagen 2, 8, 16 und 22; Daunorubicin IV über 60 Minuten an den Tagen 1, 8, 15 und 22; Cytarabin IV an den Tagen 2–5, 9–12, 16–19, 23–26, 37–40 und 45–48; Cytarabin IT an den Tagen 1 und 15; und Cyclophosphamid IV über 1 Stunde an den Tagen 36 und 49. Die Patienten erhalten Prednisolon IT in Kombination mit einer beliebigen Dosis von intrathekalem Methotrexat.

Die Patienten werden randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen für die Spätintensivierungstherapie zugewiesen.

• Arm I: Beginnend mindestens 1 Woche nach Abschluss der OCTADD-Chemotherapie erhalten die Patienten an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eine VIMARAM-Chemotherapie, die Vincristin IV umfasst; orales Mercaptopurin täglich an den Tagen 1-14; Methotrexat IV über 24 Stunden an den Tagen 1 und 8; Leucovorin-Calcium oral oder i.v. 36, 42 und 48 Stunden nach Beginn jeder Dosis von oralem Methotrexat; Methotrexat IT an den Tagen 2 und 9; Cytarabin IV über 3 Stunden zweimal täglich an den Tagen 15, 16, 22 und 23; und Asparaginase IV über 1 Stunde oder IM an den Tagen 16 und 23. Die Patienten erhalten Prednisolon IT in Kombination mit einer beliebigen Dosis von intrathekalem Methotrexat. Die Patienten erhalten dann die entsprechende Erhaltungstherapie.
• Arm II: Die Patienten erhalten keine VIMARAM-Chemotherapie, aber eine geeignete Erhaltungstherapie.

Mindestens 2 Wochen nach Abschluss der letzten Chemotherapie erhalten die Patienten eine Erhaltungstherapie. Patienten mit gutem Ansprechen auf die Initialtherapie mit Prednison erhalten in den Wochen 1 und 2 eine Erhaltungstherapie mit dreimal täglich oralem Dexamethason; Vincristin IV am Tag 2 der Wochen 1 und 2; orales Mercaptopurin täglich in den Wochen 1-14; und orales Methotrexat einmal wöchentlich in den Wochen 1-14.

Patienten mit schlechtem Ansprechen auf die Anfangstherapie mit Prednison erhalten eine Erhaltungstherapie mit oralem Mercaptopurin täglich für die Wochen 1-14; orales Methotrexat einmal wöchentlich für die Wochen 1-14; orales Dexamethason dreimal täglich für die Wochen 1 und 2; Vincristin IV am Tag 2 der Wochen 1 und 2; Etoposid IV über 2 Stunden einmal wöchentlich in Woche 8 und 9; und Cytarabin i.v. über 1 Stunde einmal wöchentlich in den Wochen 8 und 9.

Die Behandlung wird in beiden Erhaltungstherapieschemata alle 14 Wochen für insgesamt 3 Zyklen wiederholt. Die Patienten erhalten außerdem Methotrexat IT am Tag 1 des ersten und dritten Therapiezyklus und Cytarabin IT am Tag 1 des zweiten Therapiezyklus. Die Patienten erhalten Prednisolon IT in Kombination mit einer beliebigen Dosis einer intrathekalen Chemotherapie.

Beginnend nach Abschluss der Erhaltungstherapie erhalten alle Patienten eine fortlaufende Erhaltungstherapie, die täglich orales Mercaptopurin und einmal wöchentlich orales Methotrexat umfasst. Die Behandlung wird bis 104 Wochen nach der Erstdiagnose fortgesetzt.

Patienten mit schlechtem Ansprechen auf die Initialtherapie mit Prednison können eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten, wenn ein Spender verfügbar ist. Der Patient wird unmittelbar nach der OCTADD-Chemotherapie einer Transplantation unterzogen, anstatt randomisiert zu werden und eine Erhaltungstherapie zu erhalten. Diese Patienten erhalten ein Konditionierungsregime, das orales Busulfan viermal täglich an den Tagen –8 bis –5, Etoposid IV über 4 Stunden an Tag –4, Methotrexat IT an Tag –3 und Cyclophosphamid IV über 1 Stunde an den Tagen –3 und –2 umfasst . Allogenes Knochenmark wird am Tag 0 transplantiert. Die Patienten erhalten dann Ciclosporin oral oder intravenös an den Tagen 1–180 als Graft-versus-Host-Krankheitsprophylaxe.

Die Patienten werden jährlich überwacht.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Innerhalb von 5 Jahren werden insgesamt 350 Patienten für diese Studie aufgenommen.