Potenzial transplantierter Stammzellen, zu Speicheldrüsen- und Wangenzellen zu reifen

Bei Patienten mit Sjögren-Syndrom (1–2 Millionen in den USA) und Patienten, die während der Therapie von Kopf- und Halskrebs ionisierender Strahlung ausgesetzt sind (ca. 40.000 neue Patienten/Jahr in den USA), kommt es zu einer schweren Unterfunktion der Speicheldrüsen. Bei beiden Patientengruppen kommt es über unterschiedliche pathogene Mechanismen zum Verlust von Azinuszellen in den Drüsen. Diese Zellen sind der einzige Ort der Flüssigkeitsproduktion in den Speicheldrüsen, und solche Patienten können nicht ausreichend Speichel produzieren, was zu erheblicher Morbidität führt (Xerostomie, Dysphagie, Zahnkaries, oropharyngeale Infektionen und Mukositis). Bei vielen Patienten kann das gesamte Parenchymgewebe verloren gehen. Für diese letztere Gruppe gibt es keine verfügbare Therapie, da sie weder für eine pharmakologische noch für eine Gentherapie in Frage kommen, wenn nur wenig oder gar kein Epithelgewebe übrig bleibt. Aktuelle Berichte deuten darauf hin, dass sich organspezifische Stammzellen in Zellen anderer Organe differenzieren können. Diese Ergebnisse haben erhebliche Auswirkungen auf eine mögliche klinische Anwendung. In diesem Protokoll wird untersucht, ob erwachsene menschliche hämatopoetische Stammzellen (HSC) in Speicheldrüsen- und Mundschleimhautepithelzellen transdifferenzieren können. Wir werden weibliche Empfänger einer Knochenmarktransplantation (aus bestehenden NHLBI-Protokollen) rekrutieren, die HSC von einem männlichen Spender erhalten haben. Diese geschlechtsungleiche Strategie wird es uns ermöglichen, Zellen Spenderursprungs mithilfe einer RNA-Sonde zu erkennen, die für das menschliche Y-Chromosom spezifisch ist. Bei weiblichen Transplantationspatienten wird eine Biopsie der kleinen labialen Speicheldrüsen und ein Wangenabstrich durchgeführt. Die Biopsie verursacht nur minimale Beschwerden und das Abkratzen der Wange ist eine nicht-invasive Technik. Beide Verfahren werden routinemäßig in der klinischen Diagnostik eingesetzt. Die Proben werden gemeinsam auf spezifische genetische und Proteinmarker für Speicheldrüsen bzw. Mundschleimhautepithelzellen gefärbt. Zellen, die für diese Marker (Y-Chromosom, Zytokeratine, Mucin 1 und NKCC1) positiv sind, würden darauf hinweisen, dass die HSC des Spenders zu funktionsfähigen Speicheldrüsenepithelzellen wurden. In diesem Protokoll werden auch Empfänger von Knochenmarktransplantaten mit chronischer Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) untersucht. Bei diesen Patienten treten ähnliche Komplikationen (Xerostomie und orale Mukositis) auf wie bei Patienten mit Sjögren-Syndrom. Wir nehmen an, dass GVHD ein positives Rekrutierungssignal für HSC sein könnte, um Speichel- und Mundschleimhautstellen anzusiedeln. Dieses Protokoll wird 5 weibliche Empfänger einer Knochenmarktransplantation ohne GVHD und 5 mit GVHD rekrutieren. Der primäre potenzielle Vorteil dieser Studie besteht darin, dass HSC, wenn sie in Speicheldrüsenzellen umgewandelt werden können, zur Regeneration verlorener Speicheldrüsengewebe oder zur Anpflanzung einer künstlichen Speicheldrüse für Patienten mit irreversiblen Speicheldrüsenschäden verwendet werden könnten.